Troubles de l’audition – Surdités

Comment préserver et restaurer notre ouïe

PUBLIÉ LE : 07/11/2023
TEMPS DE LECTURE : 16 MIN

La surdité affecte 6 % des 15–24 ans, et plus de 65 % des 65 ans et plus. Des troubles de l’audition peuvent exister dès la naissance, mais le nombre de personnes concernées progresse inexorablement avec l’âge. Face à cette déficience sensorielle, la recherche est particulièrement active : au cours de la dernière décennie, des avancées spectaculaires ont été réalisées dans la compréhension des mécanismes et des facteurs génétiques qui en sont responsables. Les récents progrès technologiques devraient permettre d’améliorer les performances des aides auditives et des implants existants. Grâce à la thérapie génique, les scientifiques espèrent même parvenir à régénérer des cellules de l’oreille interne dont la destruction est à l’origine de nombreuses surdités.
Dossier réalisé en collaboration avec Jean-Luc Puel (unité 1298 Inserm/Université de Montpellier, Institut des neurosciences de Montpellier)

TABLE DES MATIÈRES
Comprendre les troubles de l’audition
En France, chaque année, une surdité bilatérale est détectée chez près de 800 nourrissons, soit environ un nouveau-né sur 1 000. Dans 45 % des cas, le trouble est sévère et profond, avec de lourdes conséquences sur l’acquisition du langage oral et sur le développement socio-affectif. Mais les surdités moyennes ont également un impact négatif sur les apprentissages scolaires, le développement cognitif et l’adaptation sociale.
Passé l’enfance, le nombre de personnes concernées par une déficience auditive ne cesse de progresser avec l’âge : la surdité touche environ 6 % des 15–24 ans, 9 % des 25–34 ans, 18 % des 35–44 ans et plus de 65 % des plus de 65 ans. Ainsi, environ un quart des 18–75 ans présente une déficience auditive, avec des conséquences variables sur la vie sociale. Chez les personnes de plus de 65 ans, une perte d’audition est associée à un déclin cognitif (altération de la mémoire, des capacités d’attention ou encore de l’utilisation de certains éléments de langage), sans pour autant favoriser la survenue d’une démence de type maladie d’Alzheimer. Ce déclin est sans doute lié à un isolement social progressif.
Les surdités acquises sont assez fréquemment accompagnées d’acouphènes, une perception auditive (battements, grésillements, sifflements) en l’absence de tout stimulus externe, qui peut être très invalidante. En savoir plus sur les acouphènes
L’audition : des sons convertis en signaux électriques
L’audition résulte du couple oreille-cerveau : les ondes sonores captées par l’oreille sont transformées en signaux transmis au cerveau pour nous permettre de localiser la source sonore, déterminer la nature du son (bruit, langage, danger…), puis l’interpréter et la mémoriser.
Pour assurer ses fonctions, l’oreille est divisée en trois parties : l’oreille externe se compose du pavillon (la partie visible) et du conduit auditif qui mène jusqu’au tympan. Son rôle est de capter, amplifier et focaliser les sons vers l’oreille moyenne. Lorsque les ondes sonores frappent le tympan, celui-ci se met à vibrer. Ces vibrations parviennent jusqu’à l’oreille moyenne constituée de petits os articulés. Ces osselets les transmettent jusqu’à une membrane appelée « fenêtre ovale », située à l’entrée de l’oreille interne.
Cette dernière renferme la cochlée, une structure en forme de spirale, composée de 15 000 cellules ciliées, des cellules sensorielles capables de transformer les vibrations transmises par les osselets en signaux électriques qui sont transmis au cerveau par le nerf auditif. La destruction des cellules ciliées et du nerf auditif, brutale ou progressive, provoque un déficit auditif irrémédiable.


Fréquence et intensité du son
Un son correspond donc à une onde sonore captée par l’oreille et qui fait vibrer le tympan. Sa fréquence correspond au nombre de vibrations par seconde qu’il génère et s’exprime en Hertz. Si elle est faible, le son est grave. Et à l’inverse, plus elle est élevée, plus le son est aigu. Les fréquences captées par les humains varient de 20 à 20 000 Hz. L’intensité d’un son, exprimée en décibels, dépend quant à elle de l’amplitude des vibrations. Plus elle est importante, plus le son est fort. L’oreille humaine capte des intensités comprises entre 0 et 120 dB. À partir 85 dB les structures de l’oreille interne peuvent être irréversiblement détruites.

Surdité : des causes génétiques, environnementales et liées au vieillissement
Chez le nouveau-né
La majorité des surdités néonatales sont d’origine génétique. Près de 130 gènes impliqués ont déjà été identifiés : leur mutation provoque des anomalies du système auditif qui entraînent le déficit. Une mutation du gène GjB2 est par exemple retrouvée chez près de la moitié des nourrissons concernés (surdités de type DFNB1). Et une altération de la séquence du gène STRC expliquerait au moins 10 % de cas supplémentaires (surdités de type DFNB16). Ces deux gènes permettent la synthèse de protéines de la cochlée.
Les surdités néonatales peuvent aussi être liées à une infection pré, péri ou post-natale, ou à l’administration de molécules otoxiques (toxiques pour les structures de l’oreille interne) à la mère au cours de la grossesse, par exemple celle de certains antibiotiques ou de chimiothérapies.
Au cours de la vie
Les surdités acquises au cours de la vie sont liées à des traumatismes acoustiques, mais aussi à des maladies (otites chroniques dans environ 20 % des cas, tumeurs…), des accidents (plongée) ou encore des toxicités médicamenteuses (liées à des antibiotiques comme les aminoglycosides, des chimiothérapies notamment le cisplatine…). L’exposition régulière et prolongée à des niveaux sonores élevés dans la vie quotidienne est également responsable. Musique au casque plusieurs heures par jour, cinéma, concerts, bruits de la circulation… contribuent à la destruction progressive des cellules ciliées qui jouent un rôle central dans les mécanismes de l’audition.
Le vieillissement peut également être responsable de ce phénomène et conduire à une perte auditive qui apparaît le plus souvent à partir de 50–60 ans. On parle alors de presbyacousie.
Surdité légère ou profonde ?
Plusieurs degrés de pertes auditives sont observés :
*         légères (perte auditive de 20 à 40 dB par rapport à l’intensité réelle du son),
*         moyennes (perte auditive de 40 à 70 dB),
*         sévères (perte auditive de 70 à 90 dB),
*         profondes (perte auditive de 90 à 120 dB).
Prévention majeure : réduire l’exposition aux bruits excessifs
L’exposition au bruit est une cause première de troubles de l’audition. Des niveaux sonores élevés détruisent de façon irréversible les cellules ciliées et altèrent les fibres nerveuses auditives.
C’est le cas de nombreux bruits associés à des activités de loisirs (concerts, boîtes de nuit, musique au casque...). Un décret de 2017 fixe à 102 dB pendant 15 min le volume sonore maximal pouvant être diffusé dans un lieu public.
La législation du travail a également fixé des seuils d’exposition dans le cadre professionnel :
*         Au-delà de 80 dB, une exposition de plus de huit heures nécessite la mise en place de mesures de protection, avec en particulier le port de protections individuelles de type casque anti-bruit, des périodes de repos ou encore des limitations de durée d’exposition.
*         Les valeurs limites d’exposition sont de 87 dB pour une exposition quotidienne au bruit ou 140 dB pour un bruit bref.
À titre d’illustration une perceuse émet environ 85 dB, un marteau piqueur environ 100 dB et un avion au décollage environ 140 dB.
Il existe cependant une grande variabilité individuelle face au bruit. Certains gènes semblent influer sur la sensibilité au traumatisme sonore.
Le dépistage, à tous les âges
Depuis 2014, la surdité permanente bilatérale néonatale est dépistée chez près de 95 % des nourrissons dans les jours qui suivent leur naissance dans le cadre d’un programme national de dépistage déployé dans les maternités. L’examen indolore et rapide consiste à recueillir des données sur le fonctionnement de l’oreille moyenne et de l’oreille interne à l’aide d’oreillettes et d’électrodes placées sur la surface du crâne des bébés. L’objectif est de repérer très précocement les enfants déficients auditifs pour limiter les conséquences délétères de ce déficit. Par la suite, la médecine scolaire ou l’entourage peuvent déceler un déficit. Chez les enfants, les répercussions d’une surdité seront différentes selon qu’elle apparaît avant ou après l’acquisition du langage.
Chez l’adulte, le dépistage est proposé dès l’âge de 45–50 ans dans le cadre de la médecine du travail, et plus précocement et régulièrement dans les situations à risque (travail en milieu bruyant, militaires...).
Lorsque le dépistage décèle un risque de déficience, des tests spécialisés permettent de définir le type de surdité dont un patient est atteint, ainsi que son importance :
*         Les otoémissions acoustiques sont des vibrations générées par les cellules ciliées externes de la cochlée suite à une stimulation sonore. Leur enregistrement permet de vérifier que ces cellules et l’oreille moyenne fonctionnent correctement. Il s’agit d’un bon outil de dépistage néonatal,
*         Les potentiels évoqués auditifs automatisés s’enregistrent grâce à des électrodes placées sur le cuir chevelu, en stimulant les oreilles avec une intensité sonore. Ce test permet de vérifier le fonctionnement de la cochlée et du nerf auditif.
*         L’audiométrie tonale est le test le plus courant. Il consiste à rechercher des réflexes ou des réactions en réponse à des émissions de sons, pour des fréquences allant le plus souvent de 125 Hz (graves) à 8 000 Hz (aiguës).
*         L’audiométrie vocale permet d’évaluer la compréhension. Le sujet doit répéter correctement des mots simples et courants qui leur sont énoncés à différentes intensités.
Les tests classiques ne permettent pas toujours de repérer une atteinte partielle des fibres des nerfs auditifs, la présence de fibres résiduelles étant suffisante pour analyser les sons. Ainsi, face à des tests normaux mais à une plainte persistante d’un patient, correspondant notamment à une mauvaise compréhension dans un environnement bruyant, il est nécessaire d’effectuer une audiométrie vocale en environnement bruyant.
Des traitements de plus en plus sophistiqués
Les traitements classiques
Les traitements chirurgicaux permettent de rétablir l’audition lorsque la surdité est liée à un défaut de fonctionnement de la chaîne tympano-ossiculaire, comme une perforation du tympan, une destruction ou un blocage des osselets. Il est aujourd’hui courant de réaliser une greffe de tympan ou remplacer un osselet.
Lorsque l’oreille interne est endommagée, à la suite d’une surdité brusque ou d’un traumatisme acoustique aigu par exemple, une hospitalisation avec administration de corticoïdes par voie générale est préconisée pour réduire l’inflammation et protéger les cellules ciliées. Dans l’idéal, ces médicaments doivent être administrés à fortes doses et dans les quelques heures qui suivent la survenue de la surdité. Leur utilisation est parfois associée à des traitements destinés à restaurer la vascularisation ou l’oxygénation de l’organe : substances vasodilatatrices et/ou oxygénothérapie hyperbare qui permet de délivrer une grande quantité d’oxygène et/ou « hémodilution normovolémique » qui consiste à prélever du sang pour en modifier la viscosité. Toutefois l’efficacité de ces traitements complémentaires n’est pas validée en raison de l’absence de données comparatives issues de groupes témoins non traités.
Les aides auditives
En cas de déficits auditifs légers à modérés, des aides auditives conventionnelles, dites « en conduction aérienne », sont proposées aux patients. Leur fonctionnement repose sur la captation du son par un ou plusieurs microphones. Le signal capté est traité par un microprocesseur, amplifié puis réémis via un écouteur placé dans le conduit auditif externe. Depuis 2021, certains modèles sont accessibles sans reste à charge financier pour les patients.
Des aides en conduction osseuse peuvent également être utilisées. Elles permettent de stimuler directement l’oreille interne à travers les os du crâne : les vibrations sonores sont captées par un microphone et transmises à l’os temporal par un vibrateur placé derrière l’oreille. Les vibrations de la paroi osseuse autour de la cochlée sont alors transférées aux cellules ciliées.
Les implants
Pour les surdités très sévères, voire totales, des implants sont recommandés. Il en existe deux types : l’implant d’oreille moyenne et l’implant cochléaire.
L’implant d’oreille moyenne fonctionne à l’image des aides en conduction osseuse. Il est fixé sur un osselet ou à proximité de l’oreille interne, capte les vibrations et les transmet à l’oreille interne.
L’implant cochléaire permet de restituer une audition quand les cellules sensorielles auditives ont totalement disparu. Son fonctionnement passe par l’excitation électrique de la cochlée pour stimuler sélectivement les terminaisons nerveuses qui correspondent à diverses fréquences de son. Une chirurgie est nécessaire pour implanter des électrodes dans la cochlée. Concrètement, un processeur externe fixé à la surface du crâne capte les sons et les numérise. Les signaux sont alors transmis au travers la peau à la partie interne de l’implant. Cette dernière transforme le signal numérique en stimulations électriques et le distribue sur les électrodes implantées dans la cochlée en fonction de leur fréquence.
Cette technique donne de très bons résultats, mais une période d’apprentissage supervisé par une orthophoniste spécialisée est nécessaire pour que le patient en retire un bénéfice maximal. Globalement, comprendre dans le silence est relativement aisé pour la grande majorité des patients implantés, mais une conversation dans le bruit ou l’écoute de la musique reste encore difficile. Chez les enfants atteints de surdité profonde, l’implantation cochléaire précoce (entre 12 et 24 mois) a montré d’excellents résultats sur l’acquisition du langage. En outre, une étude française a montré que les implants cochléaires avaient un effet bénéfique sur le déclin cognitif.
Une nouvelle tendance consiste à associer aides auditives conventionnelles et implants chez certains patients qui souffrent de surdités sévères mais chez lesquels il existe un reliquat auditif : les implants vont alors stimuler leur cochlée pour les aider mieux percevoir les sons, particulièrement les fréquences aiguës, alors que les aides auditives augmentent leur perception des sons graves.

Les enjeux de la recherche
Vers une meilleure connaissance des mécanismes auditifs
Certaines personnes sont plus vulnérables que d’autres au bruit, ou connaissent une perte des cellules ciliées ou des fibres nerveuses auditives liée à l’âge plus rapide : les chercheurs tentent de comprendre cette variabilité interindividuelle. Parmi leurs hypothèses : l’implication de fibres nerveuses dans la sensibilité au bruit. Il existe en effet deux types de fibres nerveuses connectées aux cellules ciliées dans la cochlée : 95 % des fibres transmettent l’information sonore au cerveau, alors que les 5 % restantes sont des fibres différentes (non myélinisées) dont la fonction a été découverte récemment. Elles s’avèrent spécialisées dans la transmission d’un signal d’alerte en cas de bruit trop intense qui malmène les cellules ciliées. Concrètement, au-delà d’un certain seuil d’inconfort, ces fibres sont activées et envoient au cerveau un message de douleur (ou de sensation désagréable). Ce système prévient qu’il est nécessaire de trouver un environnement plus calme et pourrait jouer un rôle dans la vulnérabilité individuelle au bruit. Des travaux sur ce sujet sont en cours, pour confirmer cette hypothèse.

Des avancées en génétique
Les scientifiques continuent à rechercher des mutations génétiques responsables de surdités. Ces mutations affectent des gènes qui permettent la synthèse de protéines impliquées dans le développement ou le fonctionnement de la cochlée. Leur identification permet de réaliser des diagnostics moléculaires et du conseil génétique pour les familles concernées. Dans certains cas, elle contribue également au choix de la méthode de réhabilitation de l’audition.

Des thérapies géniques à l’étude
Grâce à ces avancées, des équipes développent en outre des thérapies géniques pour traiter des surdités d’origine monogénique, avec certains résultats positifs chez l’animal.
Une collaboration internationale qui inclut des chercheurs Inserm a testé avec succès une thérapie génique dans un modèle murin de surdité profonde d’origine génétique DFNB9. Les sujets atteints de cette surdité sont dépourvus du gène de l’otoferline, une protéine essentielle à la transmission de l’information sonore au niveau des synapses des cellules ciliées. Grâce à l’injection intracochléaire de ce gène, les chercheurs sont parvenus à rétablir la fonction de la synapse auditive et les seuils auditifs des souris traitées à un niveau quasi-normal.
Un autre essai de thérapie génique, impliquant également des chercheurs Inserm, a permis de restaurer l’audition de souris qui modélisent le syndrome de Usher de type 1G (USH1G). Grâce à l’injection locale du gène USH1G codant pour la clarine, les chercheurs ont réussi à rétablir le fonctionnement du signal de transduction mécano-électrique des cellules sensorielles de l’oreille interne.
Une équipe américaine a quant à elle empêché l’apparition d’une surdité d’origine génétique (DFNA36) grâce à l’édition génomique, toujours dans un modèle murin. Grâce à l’outil Crispr/Cas9 et à un vecteur adénoviral, les chercheurs ont remplacé in vivo quelques nucléotides du gène Tmc1 qui permet la synthèse d’une protéine impliquée dans le fonctionnement des cellules ciliées, et dont la mutation est responsable de l’apparition de cette surdité. Les animaux ont conservé leur ouïe au moins un an après la naissance.

Régénérer des cellules ciliées
Des chercheurs travaillent en outre sur la régénération des cellules ciliées à partir d’autres types cellulaires présents dans la cochlée, appelées cellules de soutien. En y insérant le gène Atoh1 grâce à un vecteur viral, ils les forcent à acquérir les propriétés de cellules ciliées dans le but de remplacer les cellules mortes. Les données disponibles indiquent qu’il suffirait d’obtenir quelques dizaines de cellules sensorielles pour améliorer considérablement les performances des implants cochléaires.

Améliorer les aides auditives et les implants
Des progrès technologiques devraient permettre d’améliorer les performances des aides auditives et des implants. À ce jour, les personnes équipées d’implants cochléaires rencontrent de grandes difficultés en cas de sources sonores multiples ou en présence de sons complexes tels que de la musique. Avec une vingtaine d’électrodes implantées, l’excitation électrique des fibres auditives est peu précise : la résolution et le nombre de fréquences de sons traitées sont limités. Les chercheurs expérimentent l’augmentation du nombre d’électrodes, du nombre d’impulsions électriques par seconde, ou encore la prise en compte des variations rapides de fréquences.
D’autres types d’implants sont très prometteurs pour faciliter la compréhension dans des environnements sonores complexes (musique, soirée…) : il s’agit d’implants optogénétiques, développés à l’Institut de neurosciences auditives, à Göttingen en Allemagne. Leur principe est de stimuler très précisément les fibres auditives avec des signaux lumineux. Cette technique permettrait de multiplier le nombre d’électrodes par 10 (pour atteindre 200). Pour cela plusieurs défis techniques sont relevés : modifier génétiquement les cellules de la cochlée pour y introduire le gène de l’opsine destiné à les rendre sensibles à la lumière, puis faire en sorte que l’implant convertisse les vibrations sonores en signaux lumineux acheminés dans une fibre optique insérée dans la cochlée. De premiers résultats ont été obtenus chez des rats sourds qui ont récupéré leur audition. Des essais chez l’Homme sont prévus à priori à horizon 2025.
Enfin, l’intelligence artificielle devrait s’inviter dans la conception des aides auditives. Des appareils permettent déjà certains traitements du signal afin de réduire le bruit de fond. Les algorithmes d’intelligence artificielle permettront, dans l’avenir, de distinguer la parole du bruit. Et, à terme, des dispositifs plus performants pourraient analyser l’activité cérébrale pour identifier les sources sonores d’intérêt et effectuer un réglage en temps réel.
Vers des traitements médicamenteux
La meilleure connaissance des mécanismes de mort des cellules ciliées et des cellules du nerf auditif permet de proposer de nouvelles pistes thérapeutiques. Ainsi, l’équipe Inserm de l’Institut des neurosciences de Montpellier a montré que la perte des cellules ciliées résulte en grande partie d’un programme actif de mort cellulaire appelé apoptose qui fait intervenir différents acteurs moléculaires selon la nature du stress qui le déclenche (traumatisme acoustique, médicament ototoxique...). En outre, il est maintenant démontré que les fibres du nerf auditif sont très sensibles à une libération excessive de glutamate déclenchée par un traumatisme sonore ou lors du vieillissement de la cochlée. Ce phénomène appelé excitotoxicité est responsable de la perte des synapses auditives et de la dégénérescence des fibres du nerf auditif. Aussi, différentes substances sont testées pour protéger ces tissus :
Injecté à travers le tympan, un anti-apoptotique (le D‑JNKI‑1) prévient la mort des cellules sensorielles et les pertes auditives induites par la néomycine (un antibiotique) ou un traumatisme sonore. Un essai clinique impliquant 35 centres européens a été mené chez 210 patients qui présentaient une surdité brusque. Les résultats montrent une amélioration significative de la compréhension et une diminution des acouphènes avec cette molécule, par rapport à ce qui observé après l’injection d’un placebo. Et une autre étude menée auprès de 256 patients atteints de surdité soudaine idiopathique (apparue au cours des 72 dernières heures, généralement en raison d’une infection ou d’un trouble circulatoire de la cochlée), montre également une efficacité.
Autre piste, l’administration de molécules qui modulent le métabolisme des mitochondries, de petits organites qui produisent de l’énergie dans les cellules. Elles protègent en effet l’audition de souris exposées à la néomycine ou au bruit, et atténuent les pertes auditives liées à l’âge. Chez l’Homme, une de ces molécules (la coenzyme Q10 – Ter) administrée sous forme de compléments alimentaires pendant 30 jours favorise la récupération auditive après une exposition au bruit.
Des chercheurs imaginent aussi cibler le stress oxydant, un mécanisme qui endommage les cellules via la production de radicaux libres en excès. Ces derniers peuvent être neutralisés par des agents antioxydants et certains d’entre eux sont testés pour prévenir ou guérir des pertes auditives : la N‑acétylcystéine, l’acide alpha-lipoïque, l’aspirine, les vitamines E, C et D, et le bêta-carotène.
Enfin, l’utilisation de molécules qui miment l’effet des neurotrophines est testée pour protéger les neurones du système auditif et favoriser la repousse de leurs prolongements (neurites). Les neurotrophines sont des facteurs favorables à la survie, la croissance et la différenciation neuronales. Découvrir des substances thérapeutiques qui produisent les mêmes effets et les tester chez les patients est l’un des objectifs du projet Audiocampus porté par l’Institut des neurosciences de Montpellier, une plate-forme participative d’excellence en audiologie clinique sur le site du CHU incluant start-ups, patients, cliniciens, enseignants-chercheurs, étudiants et industriels.

Un centre de recherche dédié
En France, l’Institut de l’audition est un centre de recherche dédié à l’audition. Il est composé de membres de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du CNRS qui collaborent avec les services ORL des CHU de l’AP-HP à Paris et de plusieurs villes en région (Lyon, Clermont-Ferrand, Bordeaux…), ainsi qu’avec des audioprothésistes. Les axes de recherche sont fondamentaux et translationnels : élucider le fonctionnement du système auditif et l’influence du génome et de l’environnement, mais aussi améliorer la prise en charge des patients en caractérisant les différentes surdités, en développant des outils de diagnostic et des approches thérapeutiques innovantes chez l’enfant et chez l’adulte, et en élaborant des méthodes de rééducation auditive fondées sur des connaissances scientifiques fondamentales.
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Comment les cellules souches du sang détectent un pathogène et orientent la réponse immunitaire

20 Juin 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Le bon fonctionnement du système immunitaire dépend de l’approvisionnement constant en globules blancs issus des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse : les cellules souches du sang – ou cellules souches hématopoïétiques. Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, au sein du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, ont désormais découvert un rôle nouveau joué par ces cellules souches du sang dans la réponse immunitaire. Dans leur article publié dans le Journal of Experimental Medicine, ils décrivent comment elles parviennent à reconnaître et à interagir directement avec une bactérie appelée Brucella dans la moelle osseuse, grâce à un récepteur présent à leur surface. Il s’agit de la première démonstration de la reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang, ce qui atteste de leur contribution très précoce à la réponse immunitaire.

Les cellules souches du sang ou cellules souches hématopoïétiques sont des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse. Elles se multiplient et donnent naissance à toutes les cellules du sang, c’est-à-dire les globules rouges qui transportent l’oxygène et les globules blancs qui participent à la réponse immunitaire.
Jusqu’à présent, en ce qui concerne la réponse immunitaire, les cellules souches du sang n’étaient uniquement vues que comme les cellules à l’origine des globules blancs. Cependant, un ensemble croissant de preuves indiquent qu’elles peuvent également contribuer directement et activement à la réponse immunitaire : des données récentes ont par exemple montré qu’elles peuvent détecter directement les cytokines, protéines libérées lors d’une infection ou d’une inflammation.
Dans une nouvelle publication, une équipe de recherche de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, placée sous la direction de Michael Sieweke, ainsi que de Jean-Pierre Gorvel[1], a souhaité approfondir les connaissances scientifiques à ce sujet. Les chercheurs ont réussi à décrire les mécanismes à l’œuvre au cours de la rencontre entre la cellule souche du sang et un agent pathogène précis : la bactérie Brucella qui est un microorganisme à déclaration obligatoire (MOT)[2].
Brucella est responsable d’une maladie infectieuse appelée brucellose (ou fièvre de Malte ou encore fièvre méditerranéenne), l’une des zoonoses les plus répandues qui représente une menace importante pour la santé humaine dans le monde entier[3]. Brucella est un pathogène intrigant et très intéressant à étudier pour les scientifiques en raison de sa capacité à établir des infections persistantes et chroniques et à échapper aux réponses immunitaires de l’hôte[4].
Les scientifiques ont découvert que les cellules souches du sang présentes dans la moelle osseuse étaient en mesure de détecter Brucella. Leurs observations indiquent qu’un récepteur spécifique à la surface des cellules souches du sang, connu sous le nom de CD150, interagit avec une protéine appelée Omp25 présente à la surface de Brucella.
 

Résumé graphique de la découverte. Grâce au récepteur CD150 à leur surface, les cellules souches du sang dans la moelle osseuse peuvent détecter la bactérie Brucella. Après avoir reconnu la bactérie, les cellules souches du sang commencent à produire davantage de globules blancs. © CIML
 
« Notre étude dévoile les mécanismes par lesquels ces cellules du sang parviennent à détecter les bactéries via un récepteur spécial. On peut considérer ceci comme une poignée de main directe entre la cellule souche et la bactérie. Jamais personne n’avait imaginé que la cellule souche du sang pouvait reconnaître une bactérie vivante », explique Sandrine Sarrazin, chercheuse Inserm, co-dernière autrice de l’étude.
Les scientifiques ont ensuite montré que cette « poignée de main » entraîne une réponse rapide des cellules souches du sang, qui commencent alors à produire plus de globules blancs. Il s’agit ici de la première démonstration d’une reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang et atteste d’une contribution très précoce et inattendue de ces cellules à la réponse immunitaire.
 
Comment Brucella utilise les cellules souches pour « pirater » le système immunitaire
Dans la lignée de ces travaux, les scientifiques se sont demandé si ce mécanisme était plutôt bénéfique à l’hôte ou à la bactérie.
Grâce à des observations méticuleuses, les chercheurs ont découvert que Brucella ordonne à ces cellules souches de produire les globules blancs qu’elle privilégie pour l’infection. La bactérie parvient à envahir les globules blancs produits par les cellules souches du sang et à les utiliser pour se multiplier et s’installer dans l’organisme. Dans ce cas particulier, les cellules souches contribuent donc à la propagation de la bactérie.
« Cette recherche apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes sophistiqués que les agents pathogènes emploient pour échapper aux défenses du système immunitaire. Alors que la production accrue de globules blancs serait bénéfique s’ils pouvaient combattre efficacement l’infection, Brucella parvient à les exploiter pour se multiplier », explique Jean-Pierre Gorvel, co-dernier auteur de l’étude.
« Ce mécanisme peut être considéré comme une stratégie d’évasion exploitée par la bactérie pour faire progresser l’infection », résume Michael Sieweke, également co-dernier auteur de l’étude.
La publication de cette étude marque une étape importante dans la compréhension de la danse complexe entre Brucella et les cellules souches hématopoïétiques. Elle fournit non seulement des informations cruciales sur la pathogenèse de la brucellose, mais ouvre également de nouvelles voies pour le développement d’interventions thérapeutiques ciblées.
« En plus d’améliorer les connaissances sur le fonctionnement de la réponse immunitaire, notre étude permet d’envisager à terme l’élaboration d’une thérapie ciblée capable d’empêcher les interactions entre Brucella et la cellule souche du sang, empêchant la propagation de la bactérie dans l’organisme, et aidant les patients atteints par la maladie de brucellose », conclut Jean-Pierre Gorvel.
 
[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration entre deux équipes de recherche au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CIML, CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) : l’équipe Biologie de la cellule souche et du macrophage de Michael Sieweke et l’équipe Immunologie et biologie des interactions hôte pathogène de Jean-Pierre Gorvel.
[2] L’expérimentation avec Brucella a été ainsi réalisée au Centre d’immunophénomique (CIPHE) en confinement de niveau 3.
[3] L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a identifié la brucellose comme l’une des sept zoonoses les plus négligées, contribuant à la pauvreté, entravant le développement et causant des pertes économiques substantielles dans les pays en développement.
[4] De précédentes études réalisées au sein du laboratoire de Jean-Pierre Gorvel avaient permis des découvertes cruciales dans le but d’élucider  les mécanismes sous-jacents à ces phénomènes.

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Les crises d’épilepsie dépendraient de l’horloge biologique

*         PUBLIÉ LE : 05/11/2020 TEMPS DE LECTURE : 3 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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Une étude internationale menée chez l’animal montre que l’hippocampe est caractérisé par d’importantes oscillations moléculaires au cours de la journée. Or cette structure cérébrale, qui joue un rôle important dans la mémorisation, est aussi impliquée dans la survenue des crises de la forme la plus fréquente d’épilepsie.
Les crises d’épilepsie peuvent survenir à des heures très variables de la journée mais, chez un même individu, elles se manifestent le plus souvent à des moments privilégiés. Cette rythmicité individuelle interroge : l’excitabilité de leurs neurones, prérequis à la crise, pourrait-elle dépendre de leur horloge biologique ? Pour le savoir un projet international associant des laboratoires français, américains, allemands et polonais s’est penché sur l’expression des gènes au niveau de l’hippocampe. Cette structure cérébrale est particulièrement impliquée dans la naissance des crises qui caractérisent l’épilepsie du lobe temporal, la forme d’épilepsie la plus courante chez l’adulte.
Réalisée chez la souris, cette étude a révélé que l’expression locale de plus de 1 200 gènes (évalués par quantification de leurs ARN ou « transcrits ») dépend d’un rythme circadien. Lorsque l’analyse est conduite chez des souris épileptiques, le nombre de gènes concernés par la rythmicité circadienne augmente de 30%, et seuls un tiers de ces transcrits sont communs à ceux présents chez les animaux sains. Ainsi, la nature, le rythme et l’amplitude des variations de l’expression génique au cours de la journée apparaissent très spécifiques de l’épilepsie. Si la même observation était posée chez l’humain, elle aiderait à mieux comprendre la maladie et prévenir les crises aux moments les plus à risque de la journée.
Christophe Bernard*, qui a encadré ce travail, explique : « L’‘architecture’ moléculaire qui régit le fonctionnement des neurones de l’hippocampe présente des différences fondamentales entre animaux contrôles et animaux épileptiques. Ces différences pourraient être à l’origine des crises : en injectant un médicament épileptogène à ces deux groupes d’animaux, on observe non seulement que le seuil de déclenchement de la crise est plus bas chez les animaux épileptiques, mais aussi que ce déclenchement survient à des moments différents de la journée que chez les animaux contrôles. »

Un pas vers la chronopharmacologie
« Les mécanismes de mémorisation qui siègent dans l’hippocampe suivent un rythme circadien. Il était donc légitime de rechercher une rythmicité de l’architecture moléculaire locale associée à l’épilepsie, poursuit le chercheur, Nos travaux montrent que les variations moléculaires au niveau de cette structure cérébrale sont à la fois très nombreuses, très importantes et très spécifiques de la situation, physiologique ou pathologique. Nous allons maintenant entrer dans le détail : nos prochains travaux visent à identifier quels sont les gènes et protéines clés dont l’oscillation est associée aux moments de vulnérabilité vis-à-vis des crises d’épilepsie. » Ces recherches pourraient ensuite être transposées chez l’Homme.
Mais les perspectives de ce travail sont plus larges, précise Christophe Bernard : « On peut supposer que d’autres pathologies cérébrales, comme la maladie d’Alzheimer ou la sclérose en plaques, sont également liées à des oscillations de l’expression de gènes qui leur soient spécifiques. » Étudier ces maladies à la lumière d’une rythmicité circadienne pourrait aider à mieux les comprendre, et sans doute mieux les traiter. « Dans l’épilepsie, on ne dispose pour l’heure que de traitements dont les mécanismes d’action sont peu spécifiques des causes de la crise, et dont les effets durent assez longtemps. En identifiant les gènes et protéines clés exprimés dans les moments favorables au déclenchement de la crise, on peut imaginer le développement de nouveaux traitements les ciblant, qui seraient administrés au patient selon l’heure à laquelle il est le plus vulnérable. »
Cette perspective reste relativement lointaine, mais elle pourrait être précédée de progrès thérapeutiques plus rapides : « 62 médicaments antiépileptiques ou anticonvulsifs disponibles sont connus pour agir sur des cibles moléculaires qui dépendent d’un rythme circadien. On peut donc imaginer potentialiser leur efficacité, ou réduire leurs effets secondaires, en identifiant le moment de la journée le plus approprié à leur administration. »

Note :
*unité 1066 Inserm/Aix-Marseille Université, Institut de neurosciences des systèmes, équipe Physiologie et physiopathologie des réseaux neuraux (PhysioNet), Marseille.
Source : KJ Debski et coll. The circadian dynamics of the hippocampal transcriptome and proteome is altered in experimental temporal lobe epilepsy. Science Advances, édition en ligne du 9 octobre 2020. DOI : 10.1126/sciadv.aat5979

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LA PLASTICITÉ HUMAINE OU LE SECRET DE LA PERFORMANCE

Réalisation : 20 juin 2002 - Mise en ligne : 20 juin 2002
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Descriptif
Les thèmes suivants sont successivement abordés :
· Une description sommaire de la « machine animale »,
· Une brève analyse des termes : plasticité humaine et performance,
· Le concept de la préparation à la performance et de l'entraînement physique,
·Un exemple concernant les objectifs et les résultats de l'entraînement en endurance.
1) La machine animale est une machine : à « traiter l'information », « transformer l'énergie » et à « dupliquer le code génétique ». Traiter l'information consiste à capter les signaux provenant d'une part du monde extérieur : c'est le rôle des cinq sens et du système nerveux de la vie de relation ; d'autre part du monde intérieur : c'est le rôle du système neuro-endocrinien (système nerveux autonome et glandes endocrine) responsable de la régulation de la vie végétative et du maintien de l'homéostasie et, plus généralement du vaste système de communication intercellulaire qui fait qu'aucune cellule du corps n'est indifférente au fonctionnement de l'organisme dans son ensemble. Transformer l'énergie revient à transformer, stocker puis, en fonction des besoins, libérer l'énergie potentielle contenue dans les aliments afin que, notamment, puisse se développer les phénomènes mécaniques de la contraction musculaire. Le rendement métabolique est assez faible car environ 80% de cette énergie potentielle est transformé en chaleur. L'ensemble des réactions chimiques qui, à partir des lipides (graisses) et des glucides (sucres), conduisent à produire de l'ATP (Adénosine Triphosphate) dont la dégradation fournit de l'énergie libre, peuvent se dérouler en présence d'oxygène (voies métaboliques aérobies) ou en son absence (voies métaboliques anaérobies). Plus la contraction musculaire est intense plus la consommation d'énergie est importante et plus le débit de renouvellement des molécules d'ATP doit être élevé. Dupliquer l'information génétique contenue dans les chromosomes permet d'orienter et d'accroître la synthèse des protéines de structure et/ou enzymatiques au niveau des organes ou des systèmes fonctionnels sur lesquels s'exercent les contraintes spécifiques de l'entraînement physique.
2) Plasticité et performance On peut définir la plasticité comme la capacité de l'individu à s'adapter à son environnement. Cette faculté d'adaptation possède des limites liées au patrimoine génétique c. à d. au génotype du sujet. La notion de performance dépend de l'activité considérée : du sport individuel (dont les performances sont très référencées) au sport d'équipe (dont le résultat collectif n'est pas le simple reflet des performances individuelles), l'importance accordée aux capacités : fonctionnelles énergétiques, de coordination motrice et mentales varie considérablement dans sa hiérarchie.
3) Dans le cadre de la préparation à la performance, l'entraînement physique a pour but, d'augmenter selon un plan bien déterminé, ces qualités : fonctionnelles (énergétiques), de coordination motrice (techniques), et mentale (lucidité, maîtrise de soi, sens de l'anticipation …). On distingue : - La préparation générale qui a pour objectif d'améliorer la force et l'endurance musculaire, la vitesse d'exécution du geste, la souplesse articulaire, l'efficacité du système cardio-vasculaire et la maîtrise de l'équilibre pondéral. - La préparation spécifique, d'autant plus prédominante que le sujet est expérimenté et la période de compétition proche, comprend la réalisation d'activités physiques analogues à celles pratiquées lors des compétitions. Une analyse détaillée et précise des différentes séquences qui composent ces activités physiques spécifiques ainsi que des qualités requises pour répondre le plus efficacement possible à leur réalisation font partie de l'élaboration d'un plan d'entraînement moderne. L'entraînement forme un tout composé de séances organisées d'exercices, entrecoupées de période de récupération d'une durée déterminée, pendant lesquelles se développent les processus d'adaptation. En fonction du phénotype considéré (par exemple amélioration de la capacité fonctionnelle énergétique aérobie) ces processus présentent des limites qui dépendent du génotype.
4) L'entraînement physique en endurance illustre cette démarche : Il est destiné aux sportifs réalisant des efforts de longue durée (marathon, cyclisme sur route, ski de fond …). Il peut s'agir d'un « entraînement par intervalles » (Interval training) fait d'une succession d'exercices de durée brève et d'intensité élevée ou d'un « entraînement par la distance » constituée d'effort d'intensité plus faible mais maintenus sur une longue durée. L'objectif est d'améliorer les capacités fonctionnelles énergétique aérobie des sujets. Celles-ci dépendent : de l'efficacité du transport de l'oxygène et de son utilisation par les muscles impliqués dans l'exercices considéré ; d'une réduction par ceux-ci, de la consommation du glycogène au profit de celle des lipides ; d'un perfectionnement des mécanismes de la thermorégulation corporelle ; d'une augmentation du rendement mécanique, c. à d. d'une diminution du coût énergétique du travail physique considéré. Ces modifications s'expriment : à la périphérie, par une modification des fibres musculaires concernées dont la vascularisation s'accroît ainsi que leur richesse en mitochondries qui contiennent d'importants enzymes oxydatifs alors que les protéines (notamment l'actine et la myosine) qui entrent dans la composition de leur appareil contractile changent de nature ; au niveau central, par une augmentation du volume cardiaque dont les parois et les cavités ventriculaires s'accroissent. Sur le plan de la coordination motrice des améliorations techniques apparaissent qui dans le cas, par exemple, de la course à pied, tendent à réduire son coût énergétique. La part de l'hérédité dans les capacités adaptatives de l'individu soumis à un entraînement physique est discutée en conclusion de l'exposé.

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