7 décembre 2015

IMMUNOLOGIE

Comment patrouillent les cellules dendritiques,
sentinelles du système immunitaire

Randonnée, coup de frein, marche rapide vers les lymphocytes T : ainsi pourrait se résumer la « vie » des cellules dendritiques et plus précisément la mise en place de l’immunité adaptative. Cette réaction du système immunitaire spécifiquement dirigée contre un ennemi apparaît comme l’une des pistes les plus prometteuses pour éliminer les cellules tumorales. Grâce aux travaux menés1 à l’Institut Curie par les équipes de Ana Maria Lennon-Duménil, directrice de recherche Inserm, et Matthieu Piel, directeur de recherche CNRS, et publiés dans Nature Cell Biology, les mécanismes de déplacement des cellules dendritiques sont mieux compris.

Confronté aux assauts extérieurs (virus ou bactérie), l’organisme se défend en activant son système immunitaire. Souvent comparé à une armée, ce dispositif très complexe est capable de mobiliser plusieurs types de cellules et de produire des molécules spécifiques pour défendre notre organisme.
Le système immunitaire dispose de deux lignes de défense. La première est l’immunité innée : dépourvue de mémoire, elle veille en permanence afin de détecter les cellules anormales, tumorales ou infectées par un virus. La deuxième, plus longue à mettre en place, est l’immunité adaptative, spécifiquement dirigée contre l’ennemi.
Pour déclencher cette réponse immunitaire adaptative, il faut tout d’abord repérer l’adversaire puis en isoler un fragment caractéristique, un antigène. Ce sont les cellules dendritiques, sentinelles du système immunitaire, qui assurent ce double rôle. Après avoir détecté une cellule potentiellement dangereuse, elles
Cellules dendritiques
l’ingèrent partiellement et la décomposent.
« Une chose est sûre. Les cellules dendritiques, souvent décrites comme les sentinelles de l’organisme ont besoin de se déplacer pour remplir leur fonction, explique Ana Maria Lennon-Duménil, directrice de recherche Inserm et chef de l’équipe Régulation spatio-temporelle de la
1 Les laboratoires français impliqués sont : le Laboratoire de physique théorique de la matière condensé (CNRS/UPMC), le laboratoire Compartimentation et dynamique cellulaires (CNRS/Institut Curie/UPMC) et le laboratoire Immunité et Cancer (Inserm/Institut Curie)
CONTACT PRESSE Catherine Goupillon-Senghor - 01 56 24 55 23 - 06 13 91 63 63 service.presse@curie.fr
© G. Faure-André et A-M. Lennon / Institut Curie
présentation des antigènes (Inserm/Institut Curie)2. Mais leur vitesse de déplacement varie en fonction de leur pérégrination et plus exactement de l’objectif de leur déplacement ».
Les cellules dendritiques entre promenade, accélération et freinage
Rapides ou lentes, les cellules dendritiques immatures sillonnent les tissus à la recherche d’intrus potentiellement dangereux pour l’organisme. Lorsqu’elles repèrent une bactérie, un parasite, un champignon ou un virus, elles s’arrêtent pour en ingérer un morceau. En possession d’un tel antigène, elles deviennent matures. Elles activent alors à leur surface des récepteurs qui vont leur permettre de trouver leur chemin vers les vaisseaux lymphatiques, jusqu'à leur objectif final : les lymphocytes T.
« Les cellules dendritiques apprennent aux lymphocytes T à reconnaître le danger pour qu’ils puissent l’éliminer », souligne Ana Maria Lennon-Duménil. « Cette phase essentielle au déclenchement de la réponse immunitaire repose sur les capacités migratoires des cellules dendritiques et surtout leur aptitude à varier leur vitesse », enchérit Matthieu Piel, directeur de recherche CNRS et chef de l’équipe Biologie cellulaire systémique de la polarité et de la division (CNRS/IPGG/Institut Curie)3.
Immatures, les cellules dendritiques oscillent entre accélération et freinage. Matures, elles se hâtent vers leur objectif final. Tout cela dans un environnement confiné, au milieu d’autres cellules. C’est là que les micro-objets développés par l’équipe du biophysicien de Matthieu Piel entrent en jeu : grâce à des micro-canaux qui reproduisent le confinement des cellules dans les tissus, Pablo Vargas, post-doctorant qui travaille avec les deux équipes, a pu étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces vitesses de migrations distinctes. « L’initiation des lymphocytes T nécessitent que les cellules dendritiques passent par trois modes de migrations caractérisées par trois modes d’assemblage différents de l’actine4, chacun régulé par l’action d’un complexe de protéines », explique le jeune chercheur. C’est en effet ce réseau de filaments extrêmement dynamique qui permet à la cellule de changer de forme, de se diviser, de se déplacer.
Le recours à des mécanismes d’assemblage de l’actine distincts donne à la cellule dendritique la « bonne » vitesse à chacune des étapes préliminaires à l’initiation des lymphocytes T, lorsqu’elle patrouille à la recherche des intrus, quand elle a besoin de freiner sa course pour les attaquer ou quand elle a besoin d’accélérer pour attaquer les intrus lors d’une nouvelle attaque
« Grâce à cet apprentissage, le « profil » de l’ennemi est gardé en mémoire. C’est ce que l’on appelle l’immunité adaptative », décrit Ana-Maria Lennon-Duménil. Face aux cellules tumorales, ce système de défense rencontre parfois des difficultés et échoue. Il est alors nécessaire de le stimuler pour qu’il agisse.La connaissance détaillée de l’ensemble des mécanismes en jeu devrait permettre la mise au point de nouvelles stratégies d’immunothérapie ou le renforcement de celles existantes.
2 Laboratoire Immunité et cancer dirigé par Sebastian Amigorena
3 Laboratoire Compartimentation et dynamique cellulaires dirigé par Bruno Goud.
4 L'actine est une protéine importante pour l'architecture et les mouvements cellulaires. Elle est présente dans toutes les cellules du corps.
CONTACT PRESSE Catherine Goupillon-Senghor - 01 56 24 55 23 - 06 13 91 63 63 service.presse@curie.fr
Lire aussi :
 Dossier "Immunothérapie" du Journal de l’Institut Curie
 Actualité Gros plan sur la patrouille des cellules dendritiques
 Actualité Quand une immunologiste rencontre un biophysicien... Succès garanti !
Voir les vidéos :
 Portrait du jeune chercheur Pablo Vargas  Un vaccin contre le cancer, c’est possible ?  immunothérapie, la révolution en marche
Références
Innate control of actin nucleation determines distinct migratory behaviors in dendritic cells
Pablo Vargas1,2, Paolo Maiuri2#, Marine Bretou1#, Pablo J. Sáez1, Paolo Pierobon1, Mathieu Maurin1, Mélanie Chabaud1, Danielle Lankar1, Dorian Obino1, Emmanuel Terriac2, Matthew Raab2, Hawa-Racine Thiam2, Thomas Brocker3, Susan M. Kitchen-Goosen4, Arthur S. Alberts4, Praveen Sunareni5, Sheng Xia5, Rong Li5, Raphael Voituriez6, Matthieu Piel2# and Ana-Maria Lennon- Duménil1#
Nature Cell Biology,7 décembre 2015, DOI 10.1038/ncb3284
1 Inserm U932, Institut Curie, 12, rue Lhomond, 75005, Paris, France
2 CNRS UMR144, Institut Curie, 12, rue Lhomond, 75005, Paris, France
3 Institute for Immunology, Ludwig-Maximilian University of Munich, 80336 Munich, Germany
4 Van Andel Research Institute, 333 Bostwick Ave N.E., Grand Rapids, MI, USA
5 Johns Hopkins University School of Medicine, 855 N. Wolfe Street, Baltimore, MD 21205, USA
6 CNRS UMR 7600, 7CNRS FRE 3231, Université Pierre et Marie Curie, 4 Place Jussieu, 75005, Paris, France
Lire la publication
L’Institut Curie, en bref
L’Institut Curie, acteur de référence de la lutte contre le cancer, associe le premier centre de recherche français en cancérologie et un ensemble hospitalier de pointe référent pour la prise en charge des cancers du sein, des tumeurs pédiatriques et de celles de l’œil. Fondé en 1909 par Marie Curie, l’Institut Curie rassemble plus de 3 300 chercheurs, médecins et soignants autour de ses 3 missions : soins, recherche et enseignement. Fondation privée reconnue d’utilité publique habilitée à recevoir des dons et des legs, l’Institut Curie peut, grâce au soutien de ses donateurs, accélérer les découvertes et ainsi améliorer les traitements et la qualité de vie des malades.
Pour en savoir plus : www.curie.fr
Fondation privée reconnue d'utilité publique depuis 1921
L’Institut Curie est membre fondateur de PSL (Paris Sciences et Lettres) Research University Paris
CONTACT PRESSE Catherine Goupillon-Senghor - 01 56 24 55 23 - 06 13 91 63 63 service.presse@curie.fr
Pour en savoir plus

Qu’est-ce que le système immunitaire ? Comment fonctionne-t-il ?

Le système immunitaire dispose de deux lignes de défense. La première est l’immunité innée : dépourvue de mémoire, elle veille en permanence afin de détecter les cellules anormales, tumorales ou infectées par un virus. La deuxième, plus longue à mettre en place, est l’immunité adaptative, spécifiquement dirigée contre l’ennemi. Elle nécessite une phase "d’apprentissage" de 5 à 7 jours au cours de laquelle les lymphocytes T et B – et tout particulièrement les cellules-tueuses de l’organisme, les lymphocytes T CD8+ – apprennent à reconnaître la cible à éliminer.

Grâce à cet apprentissage, le "profil" de l’ennemi est gardé en mémoire et l’organisme est prompt à réagir lors d’une seconde rencontre. C’est donc au fil du temps que se développe une immunité adaptative performante, ce qui explique que les jeunes enfants soient particulièrement sensibles aux infections. Progressivement ils acquièrent une mémoire et donc la capacité de réagir aux agents infectieux. La vaccination se base sur cette capacité du système immunitaire à mémoriser un ennemi pour réagir rapidement en sa présence.
Un long processus d’apprentissage
Pour déclencher cette réponse immunitaire adaptative, il faut tout d’abord repérer l’adversaire puis en isoler un fragment caractéristique, un antigène. Ce sont les cellules dendritiques, sentinelles du système immunitaire, qui assurent ce double rôle. Après avoir détecté une cellule potentiellement dangereuse, par exemple infectée par un virus, elles l’ingèrent partiellement et la décomposent.
C’est parmi ces "morceaux" que se trouve l’antigène qui servira à caractériser le virus et à être reconnus par le système immunitaire. Il s’agit généralement d’un fragment de protéine. L’antigène est ensuite véhiculé vers un compartiment cellulaire (réticulum endoplasmique), où il s’associe avec des molécules transporteuses (Complexe Majeur Histocomptabilité, CMH). Il est alors amené vers la surface des cellules dendritiques pour être présenter au système immunitaire. En possession de ce morceau caractéristique de l’intrus, les cellules dendritiques migrent ensuite vers les ganglions lymphatiques, le quartier général du système immunitaire, où se trouvent les lymphocytes T.
L’antigène permet d’apprendre aux lymphocytes T à reconnaître l’ennemi qu’ils devront éliminer. La rencontre entre une cellule dendritique et un lymphocyte T, et la reconnaissance de l’antigène niché dans une molécule du CMH par le récepteur du lymphocyte T va entrainer la multiplication et l’activation des lymphocytes T. Ces derniers vont ainsi déclencher des hostilités ciblées afin de débarrasser l’organisme des bactéries, des cellules tumorales ou des cellules infectées par un virus.
Notre système immunitaire peut ainsi éliminer tout intrus étranger à notre organisme, puisque sa fonction première est de combattre les microbes (virus, bactéries...). Ce qu’il sait très bien faire : en 48 heures il est capable d’éliminer un virus sans aucune aide extérieure. En revanche, il rencontre parfois des difficultés et échoue. C’est notamment le cas avec les cellules tumorales.
CONTACT PRESSE Catherine Goupillon-Senghor - 01 56 24 55 23 - 06 13 91 63 63 service.presse@curie.fr

  DOCUMENT         CNRS         LIEN 
 

L’IRM à haut-champ au service de la psychiatrie

Améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de troubles psychiatriques grâce à des traitements plus ciblés, ou même prévenir l’apparition de ces pathologies représente un enjeu de santé publique majeur. C’est l’un des objectifs des chercheurs de NeuroSpin, le centre de recherche pour l’innovation en imagerie cérébrale du CEA, situé à Saclay, en région parisienne. NeuroSpin a la particularité d’héberger des équipes pluridisciplinaires autour d’imageurs à très haut champ magnétique, à la pointe des recherches en imagerie biomédicale. Pour comprendre comment psychiatres, infirmières, physiciens, neuroscientifiques, chercheurs en IA travaillent ensemble pour détecter des anomalies cérébrales « signatures » d’une pathologie, suivre leur évolution et ainsi déterminer le meilleur traitement possible pour les patients, nous sommes partis à leur rencontre.

PUBLIÉ LE 7 MARS 2022
       
Au plus près du fonctionnement du cerveau
En pénétrant dans la « galleria », le nom donné au hall d’entrée de NeuroSpin, l'œil du visiteur est tout de suite attiré par la courbe sinusoïdale qui orne le mur et dessine ses six arches. Six, comme le nombre d’IRM dont dispose ce centre de recherche pour l'innovation en imagerie cérébrale situé sur le site du CEA Paris-Saclay et rattaché à l’institut des sciences du vivant Frédéric Joliot. « Nous disposons de trois IRM précliniques (utilisés sur les animaux), et de trois IRM cliniques, à 3T, 7T et 11,7T ; ce dernier, issu du projet Iseult, est unique en son genre. Nous sommes désormais le centre le plus avancé techniquement au monde », précise Cyril Poupon, Directeur adjoint de l’Unité BAOBAB et coordinateur technique des Grands Instruments de NeuroSpin.



Ces machines à très haut champ, que ce soit l’IRM 7T ou bientôt l’IRM 11,7T permettent l’acquisition de données de neuroimagerie à très haute résolution. Combinées à la pluridisciplinarité des équipes présentes à NeuroSpin couvrant les domaines de la physique des très hauts champs magnétiques, de l’électronique, de l’informatique, du traitement de l’image, elles sont de véritables atouts pour approcher au plus près le fonctionnement du cerveau, qu’il soit « normal » ou atteint d’une pathologie. Parmi les pathologies étudiées, se retrouvent notamment les maladies psychiatriques que sont le trouble bipolaire, la schizophrénie et les troubles du spectre autistique.

Mieux appréhender les maladies psychiatriques
Selon le Pr. Josselin Houenou, responsable de l’équipe Psychiatrie de l’unité Uniact à NeuroSpin, « l’objectif est de parvenir à mieux comprendre ces maladies, et, à partir de la compréhension que nous en apporte l’IRM, de développer de nouveaux traitements, pour prendre en charge plus précocement les patients et améliorer leur qualité de vie ».
« L’idée est simple, renchérit Edouard Duchesnay, directeur de recherche en machine learning appliqué à la neuroimagerie à NeuroSpin. Actuellement en psychiatrie, pour poser un diagnostic et déterminer une stratégie thérapeutique, on se fie à un entretien clinique. Ce que nous cherchons à développer, c’est l’équivalent d’un ‘thermomètre’ qui, en donnant une mesure quantitative et objective, va aider le praticien à poser un diagnostic ». Pouvoir faire des prédictions d’évolution aurait des bénéfices considérables pour le patient tout d’abord, d’après Edouard Duchesnay : « si on mettait de l’argent sur la table pour suivre des patients pendant plusieurs années, on pourrait être en mesure de déterminer ceux qui présenteraient le plus de risques de devenir psychotiques ».

Et cela s’applique également aux traitements, note Josselin Houenou : « Un exemple typique est le lithium que l’on donne aux patients bipolaires. Une petite moitié des patients n’est pas sensible à ce traitement, sans que nous puissions les identifier a priori. Nous procédons donc par essai-erreur, mais il faut attendre un ou deux ans avant de voir si le traitement est efficace ou pas, ce qui peut faire perdre autant de temps au patient si cela ne fonctionne pas ».


QUELQUES CHIFFRES SUR LES MALADIES PSYCHIATRIQUES
*         Le trouble bipolaire, la schizophrénie et les troubles du spectre autistique touchent 0,5% de la population mondiale.
*         15% des patients souffrant de trouble bipolaire décèderont par suicide.
*         Moins de 25% des patients souffrant de schizophrénie travaillent en milieu « ouvert » (classique, non protégé).
*        
*         Source
Une méthodologie bien établie
A partir de ces interrogations initiales, comment les équipes de NeuroSpin utilisent les outils à leur disposition pour y répondre ? Le centre accueille des patients sélectionnés par l’hôpital qui les suit dans leur parcours de soin, dans le cadre de protocoles de recherche bien définis et validés par les comités d’éthique nationaux.

Chaque patient vient passer quelques heures à NeuroSpin. A son arrivée, il est pris en charge par l’une des infirmières. Elles expliquent : « L’accueil des patients est primordial. Après avoir vérifié les consentements signés au préalable, nous leurs expliquons les différents examens qu’ils vont subir. Ils bénéficient ensuite d’un entretien médical avec un psychiatre au cours duquel sont vérifiées les contre-indications IRM. Puis nous commençons à réaliser les examens prévus par le protocole - cela peut être une prise de sang, une prise de tension. Avant la prise en charge en IRM, nous leurs donnons un pyjama jetable et nous veillons à ce qu’ils n’aient plus aucun objet métallique sur eux ».



L’acquisition d’images, qui dure environ une heure, se passe par la suite dans l’IRM 3T ou 7T, situés chacun dans un sas spécifique dont l’accès est réservé au personnel habilité et aux patients. Chantal Ginisty est l’une des manipulatrices-radio qui mènent ces acquisitions. Dans le cas des patients atteints de maladies psychiatriques, raconte-t-elle, « il y a quelques petites différences dans la prise en charge par rapport à des volontaires sains. Tout d’abord, le psychiatre est là tout le temps que dure l’examen afin de rassurer, si nécessaire, la personne dans l’IRM. Ensuite, nous faisons attention à ce qu’il y ait le moins possible de changements d’intervenants auprès du patient. Enfin, la perception du bruit pour ces patients peut être différente malgré les protections auditives mises en place, et nous sommes particulièrement attentifs s’ils s’en plaignent ». Elle complète : « nous faisons également attention aux mots que nous employons, certains peuvent en effet nous sembler rassurants (‘je vous vois via la caméra’, ‘je vous surveille’ [pour intervenir en cas de problème]), mais peuvent s’avérer stressants pour les malades. Généralement, nous faisons un point à propos de l’état psychologique du patient avec le médecin avant de commencer l’acquisition ». En dehors de cela, la séance d’IRM se déroule en suivant les mêmes étapes qu’avec un volontaire sain, et en veillant à une installation la plus confortable possible du patient dans l’IRM. « L’immobilité est en effet un des critères clés de réussite des acquisitions, appuie Chantal Ginisty, et un patient confortablement installé sera moins susceptible de bouger ».

Identifier des biomarqueurs pour le diagnostic
Après l’examen IRM, les chercheurs ont à leur disposition un grand nombre d’images à analyser, dans lesquelles ils vont chercher des anomalies ou des empreintes cérébrales, révélatrices du trouble psychiatrique. Il s’agit de rechercher des biomarqueurs spécifiques d’une pathologie que l’on confronte à des données d’imagerie existantes, comme l’explique Cyril Poupon :
« Pour identifier ces biomarqueurs en psychiatrie, nos recherches s’appuient sur l’identification de marqueurs présents dans les bases de données de neuroimagerie. Ces marqueurs sont de quatre ordres : anatomiques, microstructurels, fonctionnels ou métaboliques ».


Il détaille : « les marqueurs obtenus grâce à l’IRM anatomique relèvent généralement des mesures d’anomalies de la forme de certaines structures anatomiques macroscopiques comme celle du cortex cérébral dont on peut mesurer l’épaisseur ou les circonvolutions. Les marqueurs microstructurels, obtenus grâce à l’IRM de diffusion, donnent accès à la connectivité anatomique cérébrale, composée des diverses connexions qui relient les régions du cerveau et qui peuvent être altérées chez les patients atteints de troubles psychiatriques. En outre, l’IRM de diffusion sonde l’organisation microscopique des structures cérébrales. Au-delà des anomalies de forme, il peut aussi exister des anomalies dans la composition cellulaire de ces structures, qui ne se traduisent pas toujours par des modifications de la forme des structures macroscopiques. Les marqueurs fonctionnels sont quant à eux obtenus grâce à l’utilisation de l’IRM fonctionnelle qui mesure l’activité des régions cérébrales. L’activité de certaines régions peut être accrue ou diminuée par un trouble psychiatrique. Enfin, de nombreuses réactions biochimiques ont lieu au sein du cerveau et sont aujourd’hui explorées grâce à l’utilisation de l’IRM à très haut champ magnétique. Il est ainsi possible, par exemple, d’aller mesurer les concentrations de métabolites ou d'ions impliqués dans la neurotransmission ».
LES DIFFÉRENTS IRM À TRÈS HAUT CHAMP DE NEUROSPIN
NeuroSpin dispose de 6 imageurs IRM : trois IRM précliniques à 7, 11, 7 et 17,2 Tesla (l’unité de mesure des champs magnétiques) utilisés pour le petit animal et trois IRM cliniques à 3, 7 et 11,7 Tesla - en cours de mise en service. Ces très hauts champs magnétiques permettent d’atteindre une très grande résolution spatiale – le futur IRM clinique à 11,7 T vise une résolution d’environ 100 microns. Quant à l’IRM préclinique à 17,2 T, il permet l’acquisition d’images à une résolution de 25 microns, soit la taille d’un neurone. En France, dans le domaine clinique, il y a seulement 3 IRM à 7T, 200 IRM 3T sur environ 850 IRM au total (la majorité étant des IRM 1,5T).
Selon le spécialiste, « l’enjeu de la médecine du futur en neuroimagerie est d’accumuler à partir de l’ensemble de ces modalités innovantes et non-invasives, un maximum d’informations afin d’identifier et de mettre en place en amont les stratégies thérapeutiques les plus à même de ralentir ou gommer les traits pathologiques relevant de troubles psychiatriques observés en neuroimagerie ».


Comprendre le fonctionnement des traitements
Un autre volet des recherches menées à NeuroSpin s’intéresse au traitement, et en particulier à l’imagerie du lithium, largement utilisé dans le trouble bipolaire. Si on utilise principalement l’IRM pour imager les protons (noyaux des atomes d’hydrogène) de l’eau qui compose près de 80% de notre cerveau, on peut également détecter et imager en IRM d’autres espèces chimiques moins concentrées qu’elles soient endogènes, c’est-à-dire présentes naturellement dans le corps ou exogènes, administrées par voie orale ou intraveineuse. Le lithium possède un isotope stable, le lithium-7 (7Li), ayant des propriétés magnétiques spécifiques qui permettent de cartographier sa distribution dans le cerveau, à condition de développer et d’utiliser des antennes dédiées. L’IRM du lithium vise à mieux comprendre le mode d’action méconnu des sels de lithium sur le cerveau des patients bipolaires. D’après Fawzi Boumezbeur, chercheur spécialiste en spectroscopie et imagerie hétéronucléaire, l’intérêt de ce type d’imagerie est de déterminer « si le lithium rentre vraiment dans le cerveau et à quelle concentration. Nous avons ainsi constaté que le lithium ne se distribue pas de manière homogène dans le cerveau, ce qui voudrait dire qu’il y a un mécanisme actif qui conduit à cette hétérogénéité ». Par ailleurs, ajoute-t-il, « nous utilisons aussi l’imagerie du lithium pour déterminer pourquoi dans certains cas ce traitement ne fonctionne pas. Nous avons mené une étude sur une trentaine de patients bipolaires, avec l’IRM 7T, dans le but de comparer un patient qui prend du lithium et qui est sensible au traitement avec un autre patient qui suit le même traitement avec moins de succès et voir si la concentration ou la distribution du lithium était différente. Pour l’instant, nous n’avons pas encore de réponse mais l’idée est d’étendre l’étude à une plus grande cohorte de patients afin de gagner en puissance statistique et tester nos hypothèses ». Car, « malheureusement, une autre spécificité de ces maladies psychiatriques est l’extrême variabilité des parcours des individus, des symptômes, etc. 30 patients ne permettent pas de capturer toute la variabilité dans ces populations ».


Anticiper les risques avec l’IA
C’est là qu’intervient Edouard Duchesnay. Sur ses ordinateurs, et grâce à son expertise dans la gestion et l’agrégation de données sur des centaines de sujets, il est capable de faire de l’imagerie des populations, et de tirer des informations de cette multitude de données grâce à des modèles d’intelligence artificielle (IA). Le principe est d’analyser un très grand nombre de données d’imagerie issues de larges cohortes, d’une centaine à quelques milliers d’individus, grâce à des algorithmes et de parvenir à identifier des biomarqueurs prédisant l’évolution ou non vers la maladie ou la bonne réponse à un traitement. « L’imagerie cérébrale est un reflet de tout ce qui s’est passé dans le cerveau et on utilise l’intelligence artificielle pour essayer de faire un outil pronostic de l’évolution clinique. Ainsi, des mutations génétiques, un stress chronique ou encore une exposition répétée au stress, au cannabis ou à l’alcool créeront des microatrophies dans le cerveau, non visibles à l’œil humain, visibles sur une IRM classique. Ce sont autant de facteurs de risques qui formeront au final une signature globale que l’IA sera capable de repérer et qui prédira, avec un certain niveau d’incertitude, l’évolution ou non vers la pathologie. Aujourd’hui, les algorithmes peuvent prédire avec une précision de 75-80 % la transition psychotique parmi de jeunes adultes à risque, ce qui est largement au-dessus du hasard qui est à 50 %. C’est donc un fort enjeu de santé publique », indique-t-il.

Concrètement, quel est le principe ? Une image (qui correspond à un sujet) est divisée en voxels (l’équivalent 3D du pixel en 2D). Pour chaque image, il y a environ 300 000 voxels à multiplier par le nombre de sujets, de quelques dizaines à quelques milliers, selon la taille de la cohorte. L’algorithme d’IA apprend à prédire l’évolution clinique à partir des images cérébrales. Ces algorithmes peuvent aussi découvrir que chaque catégorie clinique (schizophrénie, trouble bipolaire, etc.) est en réalité, constituée de sous-groupes différents qui nécessitent une stratégie thérapeutique spécifique.
« Tout le défi, ensuite, sera d’éviter le surapprentissage, c’est-à-dire d’éviter d’apprendre un détail qui est corrélé à ce qu’on veut prédire, sans que cela corresponde à un réel lien de causalité », conclut Edouard Duchesnay.

Si l’IA peut prédire l’évolution vers une pathologie, elle pourrait aussi prédire l’efficacité du traitement au lithium évoqué ci-dessus. C’est l’objectif du projet européen R-Link sur lequel Edouard Duchesnay travaille avec Fawzi Boumezbeur et Josselin Houenou. Lancé en 2021, cet essai clinique vise à suivre 300 patients bipolaires, qui passeront un examen IRM et auront une évaluation clinique et génétique avant d’être mis sous traitement (soit parce qu’ils viennent d’être diagnostiqués, soit parce qu’ils ont pris du lithium et l’ont arrêté, soit parce qu’ils prenaient un autre traitement). « Après cela, ils prendront leur traitement au lithium puis passeront à nouveau une IRM trois mois après, et seront ensuite suivis pendant deux ans, mentionne Edouard Duchesnay. La question à laquelle on veut répondre est : est-ce qu’on peut trouver des marqueurs pronostics de la réponse au lithium, avant le traitement ou pendant les trois premiers mois du traitement ». Et cela pour, à terme, « pouvoir prédire chez qui le lithium fonctionnera ou non », souligne Josselin Houenou.

Développer de nouveaux traitements
A plus petite échelle, l’IRM, en identifiant des dysfonctionnements cérébraux chez les patients atteints de maladies psychiatriques, peut aussi être à la source de nouveaux traitements. « Nous allons lancer courant 2022, à NeuroSpin, un essai clinique pour les malades bipolaires, qui va utiliser le  "neuro feedback" en IRM fonctionnelle », annonce Josselin Houenou. Cette méthode nous a permis d’identifier des réseaux qui fonctionnent de manière anormale chez ces patients, en particulier lorsqu’ils doivent réguler leurs émotions. Les sujets passeront une IRM fonctionnelle dans l’imageur 3T pendant laquelle ils regarderont des scènes chargées émotionnellement. On observera l’activité dans leur réseau de régulation des émotions, et on leur demandera de visualiser à nouveau les scènes en leur projetant en direct et en parallèle l’activité de leur réseau de régulation des émotions, pour qu’ils essaient de les réguler en direct ». Un véritable défi technologique, qui n’est possible que grâce à l’expertise en développement de séquences IRM des méthodologistes de NeuroSpin. Ce neuro feedback vise les symptômes dépressifs anxieux qui restent, malgré la prise de médicaments, très handicapants et favorisent les rechutes. « C’est le premier exemple de traitement développé grâce à l’imagerie cérébrale, stipule Josselin Houenou. Il est assez lourd puisqu’il nécessite 4 passages dans l’IRM, ce n’est donc pas un traitement qui, s’il fonctionne, sera accessible à tout le monde, mais on voudrait pouvoir faire la même chose en utilisant une technique plus légère que l’IRM comme l’électroencéphalographie ou la magnétoencéphalographie ».

A terme, l’objectif poursuivi par la combinaison de toutes ces approches est le développement d’une médecine innovante et personnalisée basée sur l’analyse et l’exploitation de grandes bases de données de neuroimagerie.

  DOCUMENT     cea         LIEN  

Privilégier la lumière naturelle pour éviter les troubles du sommeil liés à l’âge

30 JAN 2024 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) |

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | NON CLASSIFIÉ(E) | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE
© Adobe stock

Un adulte français sur trois serait concerné par un trouble du sommeil. La prévalence de ces troubles augmente avec le vieillissement mais les mécanismes biologiques à l’œuvre sont assez méconnus, laissant planer le doute sur leur origine. Dans une nouvelle étude, Claude Gronfier, chercheur Inserm, et son équipe au Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/CNRS/Université Claude-Bernard Lyon 1) ont émis l’hypothèse que leur apparition lors du vieillissement était liée à une désynchronisation de l’horloge biologique due à une baisse de perception de la lumière. Durant leurs travaux, ils ont identifié un nouveau mécanisme adaptatif de la rétine au cours du vieillissement qui permet aux individus plus âgés[1] de rester sensibles à la lumière. Ces résultats présentent par ailleurs un intérêt clinique en incitant les personnes plus âgées à s’exposer davantage à la lumière du jour, plutôt qu’à la lumière artificielle, afin d’éviter de développer des troubles du sommeil. Ils sont publiés dans la revue Journal of Pineal Research.

Presque toutes les fonctions biologiques sont soumises au rythme circadien, un cycle d’une durée de 24 heures. La sécrétion de la mélatonine, l’hormone de la nuit, est typiquement circadienne. Sa production augmente en fin de journée peu avant le coucher, contribuant à l’endormissement, et chute avant l’éveil.

De précédentes études ont montré que la sécrétion de cette hormone par le cerveau est bloquée par la lumière, à laquelle elle est très sensible. Cette sensibilité à la lumière peut se traduire par une désynchronisation de l’horloge circadienne, pouvant entraîner l’apparition de troubles du sommeil. D’autres études ont par ailleurs dévoilé le rôle important, dans le contrôle de la production de mélatonine, de la mélanopsine, un photorécepteur présent dans certaines cellules de la rétine qui, très sensible à la lumière (essentiellement à la lumière bleue), permet de réguler le réflexe pupillaire et le rythme circadien. Ainsi, lors d’une exposition à la lumière, la mélanopsine devient moteur de la suppression de mélatonine et de la synchronisation de l’horloge biologique.

Si les troubles du sommeil chez l’adulte sont fréquents, ils augmentent avec l’âge : près d’un tiers des personnes de plus de 65 ans consomme des somnifères de manière chronique[2]. Pourtant, aucune étude ne s’était intéressée spécifiquement au mécanisme biologique à l’œuvre dans les troubles du sommeil liés à l’âge. S’agit-il d’une conséquence d’un problème de perception de la lumière ? Si oui, à quel niveau ? Et quel est le rôle de la mélanopsine dans ce cas précis ?

Une équipe au Centre de recherche en neurosciences de Lyon a tenté d’élucider ce mystère. Les scientifiques ont observé chez un groupe d’adultes les effets de la lumière sur la sécrétion de mélatonine. Tous les participants ont été exposés à 9 lumières de différentes couleurs (correspondant à 9 longueurs d’ondes très précises) pour permettre aux scientifiques d’identifier les mécanismes en cause par le biais des photorécepteurs concernés.

Les participants de l’étude ont été divisés en deux groupes distincts : un groupe à la moyenne d’âge de 25 ans, un autre à la moyenne d’âge de 59 ans. Cette expérience a été réalisée au milieu de la nuit, au moment où l’organisme libère normalement le plus de mélatonine.

Les résultats indiquent que, parmi les lumières testées, la lumière bleue (longueur d’onde aux environs de 480 nm) est très efficace pour supprimer la production de la mélatonine chez les personnes les plus jeunes. Plus spécifiquement, les scientifiques ont observé que chez les jeunes sujets exposés à la lumière bleue, la mélanopsine était le seul photorécepteur moteur de la suppression de la mélatonine. À l’inverse, chez les participants plus âgés, d’autres photorécepteurs que la mélanopsine semblent être impliqués, comme les cônes S et M, des photorécepteurs qui permettent la perception du monde en couleur, et qui sont situés dans la rétine externe.

Ces données suggèrent que le vieillissement s’accompagne d’une diminution de l’implication de la mélanopsine dans la perception visuelle, mais que la rétine parvient à compenser cette perte par une augmentation de la sensibilité d’autres photorécepteurs qui n’étaient jusqu’alors pas connus pour être impliqués dans la suppression de la mélatonine.

Ces observations permettent aux scientifiques de conclure que la perception de la lumière – et les besoins en lumière des individus – évoluent avec l’âge.
En effet, tandis que les personnes les plus jeunes, dont seul le récepteur mélanopsine est impliqué, peuvent se contenter d’une exposition à la lumière bleue[3] pour synchroniser leur horloge circadienne sur une journée de 24 heures, les personnes plus âgées ont besoin d’être exposées à une lumière plus riche en longueurs d’onde (couleurs), une lumière dont les caractéristiques sont celles de la lumière du soleil.

« Il s’agit de la découverte d’un nouveau mécanisme adaptatif de la rétine au cours du vieillissement – permettant au sujet âgé de rester sensible à la lumière malgré le brunissement du cristallin. Ces résultats présentent par ailleurs un intérêt clinique, encourageant les personnes plus âgées à s’exposer davantage à la lumière du jour, plus riche en longueurs d’ondes, plutôt qu’à la lumière artificielle, afin d’éviter de développer des troubles du sommeil et d’autres altérations telles que des troubles de l’humeur ou du métabolisme… Enfin, ils offrent de nouvelles perspectives pour personnaliser de façon optimale les photothérapies/luminothérapies destinées au soin des personnes plus âgées », explique Claude Gronfier, chercheur à l’Inserm, dernier auteur de l’étude.

En lien avec ce dernier aspect, l’équipe de recherche s’intéresse désormais à la quantité et à la qualité de lumière nécessaires à chaque individu, et au meilleur moment de s’exposer à la lumière durant la journée, pour éviter qu’il ou elle ne développe des troubles du sommeil et de la santé en général.
Les travaux de recherche sont réalisés à la fois chez le sujet sain (enfant et adulte), chez le travailleur de jour et de nuit, et chez le patient (troubles du sommeil et des rythmes biologiques, maladies génétiques, troubles de l’humeur, neurodégénérescences)[4].

 

[1]Dans cette étude, la moyenne d’âge des personnes composant le groupe « plus âgés » était de 59 ans.

[2] https://www.has-sante.fr/jcms/c_1299994/troubles-du-sommeil-stop-a-la-prescription-systematique-de-somniferes-chez-les-personnes-agees

[3] Les éclairages à LED utilisés sont riches en lumière bleue.

[4] https://www.crnl.fr/fr/page-base/groupe-sommeil-rythmicite-circadienne-lhumain-epidemiologie-populationnelle-recherche

 DOCUMENT        inserm        LIEN

Les anticorps IgA jouent un rôle dans le contrôle de Candida albicans

19 JUIN 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

L’équipe du Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP, de l’Inserm et de Sorbonne Université, coordonnée par le Pr Guy Gorochov, a étudié le rôle des immunoglobulines A (IgA) dans l’équilibre du mycobiote intestinal et comment ces anticorps participent à la préservation de l’homéostasie de la barrière intestinale vis-à-vis du champignon Candida albicans. Les résultats de ces travaux ont fait l’objet le 9 mai 2023 d’une publication ainsi que d’un éditorial dans la revue Journal of Allergy and Clinical Immunology (JACI).

Le corps humain abrite des bactéries et des virus, mais également une collection de champignons, appelée mycobiote. Ce dernier colonise différents sites de notre organisme, notamment l’intestin.

Candida albicans est un champignon naturellement présent au niveau des muqueuses buccales, vaginales et digestives des humains, largement répandu dans la population mais responsable d’infections opportunistes mortelles chez les patients immunodéprimés. Sa pathogénicité est notamment liée à sa capacité de conversion d’un stade de levure ronde inoffensive vers une forme filamenteuse capable d’envahir les cellules épithéliales de la muqueuse intestinale, entraînant une infection généralisée.

Les immunoglobulines A (IgA) sont les anticorps les plus abondamment sécrétés par l’organisme. Les IgA sécrétoires1 interagissant avec les bactéries commensales2 et jouent un rôle central dans la préservation de la diversité de notre flore bactérienne en évitant la surcroissance de pathogènes envahissants. L’équipe a postulé que l’IgA pourrait également préserver la diversité du mycobiote selon des mécanismes qui restaient à définir. L’impact de cet anticorps sur l’écologie du mycobiote humain reste en effet peu étudié. Il n’était notamment pas connu si le déficit en IgA, qui touche 1 personne sur 500 en France, est associé à une dysbiose fongique intestinale3.

Pour mieux comprendre ce phénomène, l’équipe de recherche a analysé plusieurs échantillons biologiques appartenant à des sujets sains et à des patients présentant un déficit en IgA. Des anticorps IgA interagissant avec de très divers représentants du mycobiote ont été retrouvés dans le sérum de 31 sujets sains, mais également dans leurs sécrétions digestives et dans le lait maternel (n=20). En comparant ensuite des échantillons fécaux de 28 sujets sains et 12 patients atteints de déficit en IgA, l’équipe de recherche a montré que la présence de  l’IgA est associée à une préservation de la diversité du mycobiote intestinal. A l’inverse, C. albicans est plus représentée dans le mycobiote intestinal des patients qui présentent un déficit en IgA. Par ailleurs, des expériences in vitro suggèrent que la présence de cette immunoglobuline diminue le risque de translocation fongique à travers les cellules épithéliales de l’intestin.

L’équipe a ensuite cherché à déterminer pourquoi les sujets qui présentent un déficit en IgA ne souffrent habituellement pas d’infections fongiques sévères. L’étude a ainsi montré que l’absence d’IgA peut être partiellement compensée par d’autres acteurs comme les anticorps IgM et les lymphocytes Th17.
Cette redondance immunitaire a toutefois des limites puisque les formes symptomatiques de déficit en IgA, associés par exemple à des troubles digestifs, des infections ou des manifestations auto immunes sont également associées à une surreprésentation de C. albicans au niveau digestif.

En conclusion, l’IgA joue un rôle particulier pour la préservation de l’homéostasie du mycobiote intestinal, et plus précisément dans le contrôle de C. albicans. Ce résultat souligne l’intérêt de persister vers la mise en place de stratégies de supplémentation orale par IgA chez les patients déficitaires pour escompter un effet régulateur, non seulement sur les bactéries et les virus, mais également sur les champignons.

 

[1] anticorps produites par les plasmocytes du tissu conjonctif des muqueuses et les plasmocytes entourant les canaux excréteurs des glandes exocrines

[2] qui vivent sur la peau ou les muqueuses

[3] déséquilibre de la flore fongique intestinale

   DOCUMENT        inserm        LIEN