01 AOÛT 2011 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
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NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
Cherchant à mieux comprendre les causes de la schizophrénie, Marie Odile Krebs, de l’Unité 894 Inserm – Université Paris Descartes « Centre de psychiatrie et neurosciences », à l’hôpital Sainte-Anneet Guy A. Rouleau de l’Université de Montréal (Canada) ont utilisé une nouvelle approche pour séquencer l’ADN d’individus atteints de schizophrénie. Le but des chercheurs était d’identifier des variations génétiques susceptibles d’être impliquées dans la schizophrénie. Se démarquant d’une approche « gène candidat », les analyses génétiques ont été faites en examinant l’ensemble de l’exome (1) d’individus atteints de schizophrénie et dont les parents ne montraient aucun signe de la maladie. Premiers résultats de « whole exome » dans la schizophrénie, ces travaux ont été publiés dans la revue Nature Genetics.
La schizophrénie est une maladie chronique caractérisée par une vaste gamme de symptômes pouvant comprendre des hallucinations et idées délirantes, un retrait social et des troubles cognitifs. Elle touche, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), 24 millions d’individus à travers le monde.
Afin d’identifier des mutations génétiques associées à la schizophrénie, l’étude menée en partie par les chercheurs de l’Inserm a consisté à analyser l’ensemble de l’exome, environ 20,000 gènes, chez chacun des 42 participants (individus affectés et parents respectifs) en se focalisant sur l’identification de mutations dites« de novo », c’est-à-dire présentes dans le matériel génétique des patients mais absentes chez leurs parents.
Les résultats obtenus démontrent que les mutations de novo sont plus fréquentes chez les individus atteints de schizophrénie que dans la population générale. La fréquence des mutations de novo observée expliquerait en partie le taux élevé de schizophrénie à l’échelle mondiale.
La plupart des gènes identifiés n’ont jamais été auparavant impliqués dans la schizophrénie et représentent donc de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans une maladie pour laquelle 30 % des personnes atteintes résistent au traitement.
La stratégie clinique développée par les chercheurs est nouvelle. Elle s’intéresse aux cas sans antécédents familiaux, souvent délaissés des études génétiques. Les mutations identifiées apparaissent dans de nombreux gènes différents et permettront de commencer à établir de nouveaux réseaux génétiques pour comprendre comment ces mutations prédisposent à la schizophrénie. « Nos résultats confortent l’idée qu’il n’existerait pas « une » mais « des » schizophrénies, hétérogénéité à laquelle les cliniciens sont quotidiennement confrontés » précise Marie Odile Krebs.
Ces travaux permettront de mieux comprendre cette maladie et apportent un regard nouveau sur la nature des anomalies génétiques pouvant causer la schizophrénie.
Note :
(1) L’exome correspond à l’intégralité des séquences exoniques du génome. Ces séquences sont transcrites en ARN messager puis traduites en protéines pour assurer le bon fonctionnement de l’organisme.
Actuellement, l’analyse anatomique du cortex cérébral par IRM, permet d’appuyer le diagnostic de la maladie d’Alzheimer dans 80 % des cas. Et si l’analyse d’une autre structure cérébrale, pouvait donner de meilleurs résultats ? C’est ce que montre l’équipe de chercheurs associant l’Inserm, l’Université de Paris et le CEA sous la direction de Maxime Bertoux désormais chercheur Inserm au sein de l’unité 1171 Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires (Inserm / Université de Lille / CHU de Lille). Selon son étude publiée dans Neurobiology of Aging, l’analyse de la morphologie des sillons corticaux permettrait de reconnaître la maladie d’Alzheimer dans 91 % des cas. En outre, la taille de ces sillons apparaît associée au stade d’évolution de la maladie et du déclin cognitif. Ces travaux suggèrent l’intérêt de cette méthode dans le diagnostic et le suivi des patients.
L’analyse anatomique du cerveau par IRM (imagerie par résonance magnétique) consiste habituellement à mesurer l’épaisseur du cortex cérébral (le tissu aussi appelé « substance grise », qui recouvre les deux hémisphères du cerveau) ou le volume de plusieurs régions du cerveau comme l’hippocampe, dont l’atrophie est un des premiers signes de la maladie d’Alzheimer. Cette méthode permet de détecter la maladie correctement dans environ 80% des cas. L’équipe de Maxime Bertoux, chercheur Inserm montre que l’analyse des sillons corticaux par IRM fait mieux.
Les sillons sont des circonvolutions du cerveau qui ont tendance, au cours du vieillissement, à s’élargir. Cette évolution des sillons s’accompagne d’une diminution de l’épaisseur du cortex qui les borde. L’accélération de ce phénomène dans la maladie d’Alzheimer avait été mis en évidence par la même équipe dans de précédents travaux. L’équipe a cette fois cherché à vérifier si l’analyse morphologique des sillons pouvait constituer un marqueur diagnostic de la maladie et de son stade d’évolution.
Les chercheurs ont effectué une IRM cérébrale chez 51 patients atteints de la maladie d’Alzheimer dont certains à un stade précoce et d’autres à un stade avancé, ainsi que chez 29 participants contrôles non atteints par la maladie. Le diagnostic était effectué à l’issue d’un bilan biologique, reposant à la fois sur une ponction lombaire pour rechercher la présence des biomarqueurs de la maladie et sur une imagerie par émission de positron (PET-scan), montrant les dépôts amyloïdes, des accumulations d’agrégats protéiques sous forme de plaques caractéristiques de certaines maladies neurodégénératives.
Les chercheurs ont ensuite utilisé le logiciel Morphologist récemment développé à NeuroSpin (Centre de neuroimagerie du CEA), qui permet de recréer informatiquement à partir d’une IRM un « moule » en négatif du cerveau. Le logiciel a ensuite extrait dans 18 régions de chaque hémisphère cérébral, une valeur moyenne de la largeur de chaque sillon et de l’épaisseur du cortex les bordant. En parallèle, les chercheurs ont effectué les mesures usuelles du volume de plusieurs régions cérébrales et de l’épaisseur du cortex, afin de comparer ces techniques.
Un algorithme a ensuite permis de corréler l’état de santé de chaque participant (contrôle ou malade) aux mesures obtenues. Les chercheurs ont alors constaté que la largeur d’un groupe de quelques sillons, appartenant notamment aux lobes frontaux et temporaux, était associée à la maladie d’Alzheimer. Il permettait de déterminer l’état de santé des participants dans 91% des cas, contre seulement 80% pour les mesures anatomiques usuelles. En outre, la morphologie des sillons semble évoluer avec les stades de la maladie : ils étaient plus larges chez les patients présentant les déclins cognitifs les plus poussés.
« Ces mesures reflétant l’évolution de la maladie apparaissent corrélées à la performance cognitive, explique Maxime Bertoux, ce qui peut être très utile lors d’essais cliniques évaluant l’efficacité d’un potentiel médicament. De plus, ces mesures ne nécessitent qu’une IRM et une analyse largement automatisée qui peuvent être réalisées dans de nombreux centres de soin. Cette technique doit encore être validée sur de plus grands échantillons de patients, mais elle pourrait avoir un grand intérêt sur le plan clinique », conclut-il. Le chercheur exploite déjà cette nouvelle approche pour détecter des signatures spécifiques d’autres maladies neurodégénératives, en particulier la démence fronto-temporale.
Des produits dérivés du microbiote intestinal se retrouvent dans la circulation sanguine et modulent les processus physiologiques de l’hôte, tels que l’immunité, le métabolisme et les fonctions cérébrales. Des scientifiques de l’Institut Pasteur (organisme de recherche partenaire d’Université Paris Cité), de l’Inserm et du CNRS ont découvert dans un modèle animal que des neurones de l’hypothalamus détectent directement les variations de l’activité bactérienne et adaptent l’appétit et la température corporelle en conséquence. Ces résultats montrent l’existence d’un dialogue direct entre le microbiote intestinal et le cerveau, une découverte qui pourrait être exploitée pour de nouvelles approches thérapeutiques contre les troubles métaboliques, tels que le diabète ou l’obésité. Ces résultats seront publiés dans Science le 15 avril 2022.
Le microbiote intestinal constitue le plus grand réservoir de bactéries de l’organisme. De plus en plus de travaux montrent combien l’hôte et son microbiote intestinal sont dépendants l’un de l’autre, et soulignent l’importance de l’axe intestin-cerveau.
A l’Institut Pasteur, des neurobiologistes de l’unité Perception et mémoire (Institut Pasteur/CNRS)[1], des immunobiologistes de l’unité Microenvironnement et immunité (Institut Pasteur/Inserm), et des microbiologistes de l’unité Biologie et génétique de la paroi bactérienne (Institut Pasteur/CNRS/Inserm)[2] ont mis en commun leurs expertises pour comprendre comment les bactéries de l’intestin peuvent avoir un effet direct sur l’activité de certains neurones du cerveau.
Les scientifiques se sont intéressés particulièrement au récepteur NOD2 (Nucleotide Oligomerization Domain) qui est présent à l’intérieur des cellules, en particulier des cellules immunitaires. Ce récepteur détecte la présence de muropeptides, des composés des parois bactériennes, qui peuvent être considérés comme les produits dérivés du microbiote intestinal.
Par ailleurs, il était déjà connu que des variants du gène codant pour le récepteur NOD2 sont associés à certaines maladies du système digestif, telles que la maladie de Crohn, mais aussi à certaines maladies neurologiques ou troubles de l’humeur.
Ces données ne permettaient pas encore de conclure à un rapport direct entre le fonctionnement des neurones du cerveau et l’activité bactérienne de l’intestin. C’est ce qu’a mis en lumière dans cette nouvelle étude le consortium de scientifiques.
Grâce à des techniques d’imagerie cérébrale, les scientifiques ont tout d’abord observé, chez la souris, que le récepteur NOD2 est exprimé par des neurones de différentes régions du cerveau, et en particulier dans un centre nommé l’hypothalamus. Ils ont ensuite découvert que ces mêmes neurones voient leur activité électrique réprimée lorsqu’ils rencontrent des muropeptides bactériens issus de l’intestin. Les muropeptides sont libérés par les bactéries lorsqu’elles prolifèrent. « Les muropeptides présents dans l’intestin, le sang et le cerveau sont considérés comme les marqueurs de la prolifération bactérienne », explique Ivo G. Boneca, responsable de l’unité Biologie et génétique de la paroi bactérienne à l’Institut Pasteur (CNRS/Inserm).
À l’inverse, dans le cas où le récepteur NOD2 est défaillant, ces neurones ne sont plus réprimés par les muropeptides ; le cerveau perd alors le contrôle de la prise alimentaire et de la température corporelle.
En conséquence, les souris prennent du poids et sont plus susceptibles à développer un diabète de type 2, en particulier chez les femelles âgées.
Chose étonnante, les scientifiques ont montré ici que ce sont les neurones qui perçoivent directement les muropeptides bactériens, alors que cette tâche est généralement dévolue aux cellules du système immunitaire. « Il est stupéfiant de découvrir que des fragments bactériens agissent directement sur un centre nerveux aussi stratégique que l’hypothalamus, connu pour gérer des fonctions vitales comme la température corporelle, la reproduction, la faim, ou la soif » commente Pierre-Marie Lledo, chercheur CNRS et responsable de l’unité Perception et mémoire à l’Institut Pasteur.
Ainsi, les neurones semblent détecter l’activité bactérienne (la prolifération et la mort) pour mesurer directement l’impact de la prise alimentaire sur l’écosystème intestinal. « Il est possible qu’une prise alimentaire excessive ou un aliment particulier favorise l’expansion exagérée de certaines bactéries ou de pathogènes, et mette ainsi en danger l’équilibre intestinal », souligne Gérard Eberl, responsable de l’unité Microenvironnement et immunité à l’Institut Pasteur (Inserm).
Étant donné l’impact des muropeptides sur les neurones de l’hypothalamus et le métabolisme, on peut s’interroger sur leur rôle dans d’autres fonctions du cerveau, et ainsi comprendre l’association entre certaines maladies du cerveau et les variants génétiques de NOD2. Cette découverte ouvre la voie à de nouveaux projets interdisciplinaires pour les trois équipes de recherche et à terme, à de nouvelles approches thérapeutiques contre les maladies du cerveau, ou les maladies métaboliques comme le diabète et l’obésité.
[1] Unité de recherche portant aussi le nom de « Gènes, synapses et cognition » (Institut Pasteur/CNRS).
A également participé à ces résultats, l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/Inserm/Sorbonne Université/AP-HP).
[2] Autre nom de l’unité CNRS : « Microbiologie intégrative et moléculaire », autre nom de l’unité Inserm : « Interactions hôte-microbes et pathophysiologie » (Institut Pasteur/CNRS/Inserm).
Antécédent d’AVC et maladie coronaire : une combinaison fatale
Antécédent d’AVC et maladie coronaire : une combinaison fatale
15 FÉV 2013 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION
L’équipe du service de cardiologie de l’hôpital Bichat et de l’Unité mixte Inserm 698 (AP-HP, Université Paris Diderot), en collaboration avec des équipes internationales a étudié une cohorte de patients atteints de maladie coronaire. Cette étude a mis en évidence chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’accident ischémique transitoire (AIT) non seulement un risque plus élevé d’événements cardio-vasculaires mais aussi d’événements hémorragiques, soulignant le défi thérapeutique que représente la prise en charge de ces patients. Les travaux ont fait l’objet d’une publication on-line dans Circulation*.
crédit Serimedis/Inserm
Les maladies cardio et cérébro-vasculaires représentent les deux premières causes de mortalité au monde. Elles sont parfois associées chez un même patient et leur combinaison représente à la fois un risque considérable pour le patient et un défi thérapeutique.
Aujourd’hui, les médicaments antithrombotiques qui permettent de fluidifier le sang sont un traitement efficace de la maladie coronaire. Plusieurs essais randomisés évaluant de nouveaux traitements antithrombotiques chez des patients coronariens ont identifié qu’un antécédent d’AVC ou d’AIT constituait un marqueur d’augmentation du risque d’hémorragie intracrânienne pouvant conduire au décès du patient. L’étude menée par l’équipe du service de Cardiologie de l’hôpital Bichat et de l’Unité Inserm 698 associée à plusieurs équipes internationales a consisté à suivre et à analyser pendant 4 ans, 26 389 patients coronariens issus du registre international de patients athérothrombotiques REACH afin de caractériser de manière très précise le risque ischémique et hémorragique associé à un antécédent d’AVC ou d’AIT chez les patients coronariens.
Les résultats de cette étude mettent en évidence la fréquence de ce phénomène, 4 460 patients, soit 17% de la cohorte de patients coronariens, avaient un antécédent d’AVC ou d’AIT. Cet antécédent d’AVC ou d’AIT était de plus associé à une augmentation d’environ 50% (par rapport aux patients coronariens sans antécédent d’AVC) du risque de décès, d’infarctus, ou d’AVC, avec une augmentation du risque d’AVC ischémique et hémorragique.
Cette étude objective également le défi thérapeutique que représente le traitement de ces patients. En effet, un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant plus fortement dosé est associé à une augmentation particulièrement élevée du risque hémorragique.
« Les conclusions de l’étude sont importantes puisqu’elles soulignent la difficulté de prise en charge de ce type de patients, fréquents et dont le pronostic est particulièrement grave. Elles démontrent par ailleurs la nécessaire sélection du traitement antithrombotique. Des essais cliniques complémentaires sont en cours pour tester de nouvelles stratégies de traitement chez ces patients » explique le Pr Steg, du service de cardiologie de l’hôpital Bichat.
L’accident vasculaire cérébral (AVC) désigne l’obstruction ou la rupture d’un vaisseau transportant le sang dans le cerveau. Il en résulte un manque d’apport d’oxygène mettant en danger le fonctionnement d’une ou plusieurs zones du cerveau.
Un accident vasculaire cérébral (AVC) survient lorsque la circulation sanguine vers ou dans le cerveau est interrompue par : un vaisseau sanguin bouché (AVC ischémique), le plus fréquent ou un vaisseau sanguin rompu (AVC hémorragique), dans moins de 20% des cas.
L’AVC ischémique (ou « infarctus cérébral »). L’artère est bouchée par une plaque riche en cholestérol (athérosclérose), on parle de thrombose cérébrale (40 à 50 % des AVC), ou un caillot de sang, venu obstruer l’artère, il s’agit alors d’une embolie cérébrale (30 % des AVC).
L’AVC hémorragique (20 % des cas). Il est dû le plus souvent à une rupture d’anévrisme. Les tumeurs, les crises d’hypertension et divers troubles de la coagulation peuvent eux aussi entraîner des hémorragies cérébrales.
L’Accident Ischémique Transitoire (AIT). Lorsque l’obstruction de l’artère cérébrale se résorbe d’elle-même et ne provoque pas de séquelle, on parle d’accident ischémique transitoire. Ses symptômes sont les mêmes que l’AVC, mais ils durent de quelques secondes à quelques minutes avant le retour à la normale. L’AIT peut donc passer inaperçu et être confondu avec un simple malaise. Il signale pourtant un risque important d’AVC plus grave.
