Maladies de la rétine : la transferrine préserve la vision

| 09 JANV. 2019 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Des chercheurs de l’Inserm et du service ophtalmologie enfants et adultes de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont montré qu’une accumulation toxique du fer survient dans plusieurs modèles de maladies rétiniennes et que la transferrine, protéine naturelle fixant le fer, contrebalance cet effet. Cette étude représente une nouvelle étape vers l’utilisation de la transferrine comme traitement complémentaire à la chirurgie afin de préserver la vision notamment chez des patients atteints de décollement de la rétine. Ces résultats sont publiés dans la revue Science Advances.

Les maladies de la rétine sont une cause majeure de malvoyance et de cécité. Dans le cas d’un décollement de la rétine, la mort des photorécepteurs et la perte de vision permanente sont causées par la séparation de la rétine de sa couche externe pigmentée entre lesquelles s’immisce du liquide dit sous-rétinien (SRF). L’incidence de cette pathologie chez l’adulte varie entre 10 et 55 pour 100 000 individus/an et est plus importante chez les personnes atteintes de myopie. Malgré les importants progrès réalisés dans les techniques chirurgicales, le « recollement » de la rétine ne permet pas une récupération visuelle totale et impacte fortement la qualité de vie. L’amélioration de la vision après une chirurgie du décollement de la rétine est donc un défi thérapeutique.
Le fer est un composant biologique important pour catalyser les réactions enzymatiques. Mais lorsqu’il est mal utilisé par l’organisme, il génère de mauvaises réactions et crée des composants cellulaires nocifs. C’est ainsi que la mort des cellules rétiniennes médiée par le fer est soupçonnée de se produire sous diverses formes de dégénérescence de la rétine. Cependant aucune corrélation entre le fer et la fonction visuelle n’avait été montrée jusqu’à présent.

Dans cette nouvelle étude, des chercheurs de l’Inserm ont évalué la présence de fer dans l’œil comme marqueur prédictif du décollement de la rétine et comme cible thérapeutique de la maladie. Pour cela, ils ont mesuré la présence de fer dans la partie vitrée de l’œil et dans le liquide sous-rétinien des patients. Ils ont alors montré que l’augmentation de la saturation en fer est corrélée à une mauvaise récupération visuelle. In vitro et in vivo, le fer induit une nécrose immédiate et une mort cellulaire (apoptose) retardée des neurones.
Des études précédentes ont montré, sans pouvoir l’expliquer, que dans divers modèles animaux le traitement par la transferrine exerçait des effets protecteurs sur les neurones de la rétine. Dans ce travail, les chercheurs démontrent que la transferrine, en identifiant les voies moléculaires impliquées, diminue à la fois l’apoptose et la nécrose induites par le décollement de la rétine.

La transferrine, traitement d’appoint à la chirurgie
Pour aller plus loin, les chercheurs ont donc testé l’hypothèse d’une supplémentation en transferrine comme traitement d’appoint à la chirurgie pour améliorer la qualité visuelle des patients.
A la fois sur des cellules de rétine humaine en culture et in vivo sur des modèles animaux, l’injection oculaire locale de transferrine semble préserver la rétine. De plus, même si elle est administrée tardivement alors que la maladie est déjà déclarée, la transferrine peut prévenir d’autres altérations rétiniennes ainsi que la mort cellulaire.
Emilie Picard, chercheuse Inserm en charge de l’étude précise que : « ces résultats sont très prometteurs, toutes les maladies dégénératives de la rétine sont associées à une accumulation de fer. Cela implique que la transferrine pourrait constituer un nouveau traitement pour ces maladies qui sont fréquemment cumulées et invalidantes. »
D’ores et déjà, la société Eyevensys, start-up issue du centre de recherche des Cordeliers, projette d’utiliser une technologie en phase clinique pour d’autres essais de thérapie génique, ceci afin de produire de la transferrine de façon contrôlée pour les maladies rétiniennes dégénératives.

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Des mécanismes épigénétiques spécifiques aux femmes pourraient contribuer à la progression tumorale

COMMUNIQUÉ | 25 MAI 2022 - 9H35 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Des travaux décrivent le rôle épigénétique[1] d’un ARN non-codant dans le développement de tumeurs agressives, notamment dans le cancer du sein. L’étude, menée en collaboration entre l’Institut Curie, l’Inserm, le CNRS, l’Institut Paoli Calmettes, Aix-Marseille Université[2], vient d’être publiée dans la revue Cell. Ces résultats pourraient expliquer plus largement des biais de genre dans la prédisposition à certaines pathologies.

Tous les mammifères disposent de deux chromosomes sexuels. Les mammifères femelles possèdent deux chromosomes X, contrairement aux mâles qui ont un chromosome X et un Y. On connaissait déjà le rôle d’un ARN non-codant spécifique, appelé XIST, pour initier l’inactivation d’un des deux chromosomes X de la femelle. Le but de cette inactivation :  bloquer la double expression des gènes situés sur ce chromosome car celle-ci affecte la viabilité des cellules. Dans cette nouvelle étude, les scientifiques démontrent que XIST joue non seulement un rôle pour déclencher cette inactivation du chromosome X mais aussi pour la maintenir tout au long de la vie des cellules.
Pour parvenir à ce résultat, les chercheurs et chercheuses ont étudié in vivo les effets de la suppression de XIST. Plusieurs techniques ont été utilisées pour cela. « Soit on a utilisé des outils génétiques pour bloquer l’expression de XIST, soit on a utilisé des techniques de CRISPR[3] pour interférer avec l’expression et on a rendu le gène de XIST silencieux », explique Raphaël Margueron, chercheur à l’Inserm et chef de l’équipe « Mécanisme de répression par les protéines Polycomb » à l’Institut Curie dans l’unité « Génétique et biologie du développement » (Institut Curie/CNRS/Inserm/Sorbonne Université).
La perte de XIST dans les lignées cellulaires étudiées[4] a un effet important sur l’homéostasie[5] du tissu mammaire et impacte le développement tumoral. Raphaël Margueron précise que « quand on étudie des tumeurs et qu’on regarde après coup quelles étaient les propriétés de ces tumeurs, on voit qu’il y a une tendance à ce que XIST soit absent des tumeurs du sein les plus agressives. Ainsi qu’une réactivation d’un certain nombre de gènes du X inactif ».
Des gènes réactivés et la transcription s’emballe
Parmi les gènes réactivés par la perte de XIST, les chercheurs ont mis en évidence le gène codant pour MED14, une sous-unité essentielle au sein du complexe protéique Médiator. Celui-ci joue un rôle dans le contrôle de l’expression des gènes.
 

En conséquence, une augmentation de l’expression de MED14 va impacter l’activité de Médiator et contribuer à la perturbation de la différenciation des cellules souches mammaires[6]. Il s’agit potentiellement du résultat d’une augmentation de l’activation des enhancers (voir FOCUS ci-dessous).
En conclusion, la perte de XIST entraîne la réactivation de certains gènes (sur le chromosome X inactif) impliqués dans la différentiation des cellules et impacte le développement de cellules tumorales agressives. Ce mécanisme épigénétique étant spécifique à la présence de deux chromosomes X, ces résultats vont jouer un rôle majeur dans l’étude des prédispositions aux pathologies liées au genre de l’individu.
« Cette étude suggère que l’expression de XIST ainsi que de certains gènes liés au chromosome X pourraient être utilisés comme marqueurs de réponse à de nouvelles stratégies thérapeutiques », développe Christophe Ginestier, chef de l’équipe Inserm « Cellules Souches Epithéliales et Cancer » au Centre de recherche en cancérologie de Marseille.
 

Focus : Initiation de la transcription
« L’expression des gènes est contrôlée par les promoteurs mais aussi par des morceaux d’ADN, qui peuvent être assez distants du gène et du promoteur, qu’on appelle les enhancers. Il y a une communication entre les enhancers et les promoteurs. Le complexe Médiator intervient dans cette communication et permet aux enhancers de réguler finement l’expression des gènes. », explique Raphaël Margueron.



 
[1]  L’épigénétique est une discipline qui étudie les mécanismes intervenant dans la régulation des gènes, essentielle à l’action des cellules et au maintien de leur identité.
[2] Les travaux ont été menés dans l’unité de recherche « Génétique et biologie du développement » (Institut Curie, CNRS, Inserm, Sorbonne Université) par l’équipe « Mécanisme de répression par les protéines Polycomb » de Raphaël Margueron ; au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM / Inserm, CNRS, Aix-Marseille Université, Centre de Lutte Contre le Cancer de la région PACA-Institut Paoli-Calmettes) par l’équipe d’Emmanuelle Charaffe-Jauffret et de Christophe Ginestier et avec l’EMBL à Heidelberg (Edith Heard).
[3] La technique CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) consiste à interrompre ou suspendre l’expression d’un gène en le ciblant de manière précise.
[4] Le tissu mammaire contient des canaux composés de cellules basales et luminales. Les lignées cellulaires choisies permettent de reproduire cette hétérogénéité du tissu.
[5] Maintien de l’équilibre entre le milieu intérieur et extérieur.
[6] La différenciation est la capacité d’une cellule à acquérir une fonction propre. Une cellule souche peut devenir n’importe quelle cellule (musculaire, excrétrice, osseuse, etc.) mais c’est sa localisation (donc son environnement et les facteurs de transcription qu’on y trouve) qui va déterminer son devenir.

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Une avancée majeure dans la compréhension de la prédisposition du nouveau-né aux méningites à streptocoque du groupe B

COMMUNIQUÉ | 23 FÉVR. 2021 - 11H29 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Chaque année à travers le monde, des milliers de nourrissons sont affectés par les méningites à streptocoques du groupe B. Souvent mortelle, la maladie peut aussi entraîner de lourdes séquelles chez les bébés qui survivent. Les adultes sont néanmoins épargnés par ce type de méningite. Des chercheurs de l’Inserm, du Collège de France, du CNRS, de l’Institut Pasteur, de l’Université de Paris et de l’AP-HP apportent désormais des éléments de réponse expliquant la prédisposition du nouveau-né à faire des méningites à Streptocoque du groupe B. Ils ont identifié et démontré que les récepteurs d’une protéine bactérienne permettant le franchissement de la barrière hémato-encéphalique[1] étaient surexprimés chez le nouveau-né et absents chez l’adulte. Les résultats de leurs travaux sont publiés dans la revue « Journal of Clinical Investigation ».

Les streptocoques du groupe B sont présents dans le microbiote vaginal de 20 à 30 % des femmes. Pour éviter l’infection du nouveau-né au moment de la naissance, qui pourrait entrainer une septicémie et dans les cas les plus graves, une méningite, de nombreux pays développés, dont la France, ont mis en place un dépistage vaginal quelques semaines avant l’accouchement. Les femmes porteuses de streptocoques du groupe B reçoivent dans ce cas des antibiotiques au moment de l’accouchement.
Cette stratégie a permis de réduire fortement l’incidence des infections à streptocoques du groupe B survenant durant la première semaine de vie mais n’a eu aucun effet sur celles survenant entre 1 semaine et 3 mois de vie.  
Par ailleurs, dans de nombreux pays du monde, aucun dépistage prénatal n’est proposé, et de nombreux bébés décèdent après la naissance d’une méningite à streptocoque du groupe B. Il s’agit donc d’un problème majeur de santé publique.
 
Prédisposition des nourrissons
Pour mieux comprendre la maladie et améliorer la prise en charge des mères et des enfants, la chercheuse Inserm Julie Guignot et son groupe de recherche à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris)[2] ont cherché à comprendre ce qui prédispose les nourrissons à cette maladie, alors que les enfants et les adultes ne sont qu’exceptionnellement concernés par ce type de méningite.
Dans de précédents travaux, les scientifiques avaient montré qu’un variant de streptocoque du groupe B était responsable de plus de 80 % des cas de méningites chez le nouveau-né. Ce variant exprime à sa surface des protéines spécifiques qui jouent un rôle essentiel dans le franchissement de la barrière hémato-encéphalique qui sépare le sang du cerveau.
Par des approches complémentaires, les chercheurs ont démontré qu’une des protéines exclusivement exprimées par ce variant reconnaissait de manière spécifique deux récepteurs présents dans les vaisseaux sanguins cérébraux qui constituent l’élément principal de la barrière hémato-encéphalique. Grâce à des prélèvements humains, ils ont démontré que ces récepteurs sont surexprimés chez les nouveau-nés. Ces récepteurs cérébraux ne sont en revanche pas présents chez l’adulte, ce qui explique que le streptocoque du groupe B n’est que très rarement responsable de méningites au-delà de la première année de vie, les bactéries ne pouvant atteindre le cerveau.

Grâce à des modèles animaux de méningite, les chercheurs ont confirmé leurs résultats, montrant que l’expression de ces récepteurs durant la période post-natale contribuait à la susceptibilité du nouveau-né à la méningite due au variant de streptocoque du groupe B.

Pour les chercheurs, ces résultats ouvrent des pistes thérapeutiques intéressantes. « L’idée serait de développer des traitements qui ciblent ces récepteurs au niveau de la barrière hémato-encéphalique. A plus long terme, nous aimerions étudier les facteurs de susceptibilité individuels conduisant au développement de ces infections. Ceci permettrait de réaliser un suivi personnalisé des nourrissons à risque nés de mère colonisée par ce variant », explique Julie Guignot.
 
[1] Barrière physiologique entre le sang et le cerveau qui protège ce dernier des substances toxiques et des micro-organismes pathogènes
[2] Le laboratoire Biologie moléculaire structurale et processus infectieux (CNRS/Institut Pasteur), le Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Collège de France/INSERM), l’Institut pour l’avancée des biosciences (CNRS/INSERM/UGA), entre autres, ont également participé à ces travaux.

 DOCUMENT        inserm        LIEN

Un lien moléculaire entre glucocorticoïdes et antidépresseurs dévoilé

jeudi 1 janvier 2015

Les effets des glucocorticoïdes et neurotrophines dans les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont complexes. Ceux-ci, tantôt positifs, tantôt négatifs, s’expliqueraient par l’existence d’un mécanisme de détection de coïncidence entre ces deux hormones. L’équipe de Freddy Jeanneteau à l’Institut de génomique fonctionnelle, éclaire ce mécanisme au travers de l’identification chez la souris d’un code de phosphorylation permettant de composer une nouvelle gamme de réponses à ces deux hormones. Cette étude qui ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des dépressions, est publiée dans la revue PNAS.

Les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont de plus en plus fréquentes et malgré tout difficiles à traiter. Deux hypothèses classiques expliquent, en partie, le risque de développer une dépression majeure en impliquant soit une diminution de facteurs neurotrophiques, soit la perte de sensibilité aux corticoïdes, aussi appelée résistance. Une résistance aux corticoïdes est fréquemment observée dans plusieurs maladies psychiatriques liées au stress et pour lesquelles la promotion de l’activité neurotrophique par des thérapies antidépresseur est avérée. Néanmoins, des stratégies thérapeutiques visant spécifiquement l’un ou l’autre de ces deux phénomènes n’ont pas apporté satisfaction. Pis, des effets contradictoires ont même été observés. C’est parce que les effets neurotrophiques et corticoïdes sont interdépendants qu’ils sont complexes à manipuler.

L’équipe du Freddy Jeanneteau à l’Institut de Génomique Fonctionnelle à Montpellier, en collaboration avec des chercheurs de l’université de New York, fait le lien entre ces deux hypothèses en identifiant un mécanisme moléculaire de détection de coïncidence entre les voies de signalisation indépendantes de ces deux hormones. Ainsi, ce mécanisme compose une gamme nouvelle de réponses physiologiques, distincte de la somme des deux réponses et nécessaire à l’adaptation au stress des neurones du cortex cérébral. Les chercheurs ont employé des stratégies génétiques pour casser la détection de coïncidence entre ces deux hormones au niveau d’un point de convergence moléculaire initialement identifié par criblage protéomique. Ils mettent en lumière l’importance de la phosphorylation du récepteur aux corticoïdes stimulée par l’activité neurotrophique pour distinguer des effets positifs des effets négatifs des corticoïdes qui ne peuvent se justifier ni par la dose, ni par le temps d’exposition, mais par le contexte neurotrophique au moment de la signalisation corticoïde. Ainsi, le remplacement du récepteur aux corticoïdes endogène du cortex cérébral par un récepteur mutant, incapable de composer ce code de phosphorylation au contact des neurotrophines, récapitule, sur des organismes sains, la neuroplascité négative produite par le stress et empêche, sur des organismes stressés, la neuroplasticité positive en réponse à un traitement antidépresseur
Ce mécanisme d’adaptation de la signalisation aux corticoïdes gèrerait l’adaptation de réseaux de neurones permettant une plasticité tantôt positive comme lors d’un apprentissage, tantôt négative en cas de stress chronique. Plus généralement, cette étude propose de nouvelles fonctions pour les facteurs neurotrophiques et les corticoïdes pouvant expliquer le développement de trajectoires pathologiques chroniques et peut-être confronter la résistance aux antidépresseurs.


Figure : Les glucocorticoïdes activent un récepteur (GR), facteur de transcription de gènes anti-inflammatoires en l’envoyant dans le noyau cellulaire. Le facteur neurotrophique issu du cerveau, ou Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), active la voie des MAP Kinases. Ceci conduit à la phosphorylation du GR, qui lorsqu’elle est associée à la désactivation de la phosphatase PP5, édite un code de phosphorylation. Ce code unique, exploité par des protéines associées inconnues (?), permet l’expression de nouveaux gènes régulateurs des synapses (par exemple NR4A1). Alternativement, la signalisation nucléaire par le BDNF produit des réarrangements épigénétiques capables d’amorcer la transcription de nouveaux gènes synaptiques (ARC ou DUSP1).
© Freddy Jeanneteau

Références :
*         Neurotrophic-priming of glucocorticoid receptor signaling is essential for neuronal plasticity to stress and antidepressant treatment. 
Margarita Arango-Lievano, W. Marcus Lambert, Kevin G. Bath, Michael J. Garabedian, Moses V. Chao, and Freddy Jeanneteau
PNAS (2015). published ahead of print November 16, 2015, doi:10.1073/pnas.1509045112
*
Contacts :
*         Freddy Jeanneteau
Institut de Génétique Fonctionnelle
CNRS UMR 5203, Inserm U 661, Université de Montpellier
141, Rue de la Cardonille 
34094 MONTPELLIER CEDEX 5 Tél : 04.34 35 93 09

  DOCUMENT         CNRS         LIEN