Le temps des neurones

Quinze minutes de plongée dans le monde étrange et fascinant de nos cellules nerveuses. Grâce aux techniques de la microcinématographie, les phénomènes les plus complexes qui se déroulent dans le cerveau sont enfin montrés. Nous voyons naître les cellules nerveuses, nous les voyons grandir, travailler, mourir. Ces images mettent en évidence deux acteurs principaux : les cellules gliales, responsables de l'architecture et du nettoyage du cerveau, et les neurones qui ont pour fonction de communiquer en produisant des signaux. Un voyage dans le moi le plus intime.

Générique
Auteurs : Marcel Pouchelet, William Rostène et Jean-François Ternay Réalisateur : Jean-François Ternay Producteur : CNRS Audiovisuel Diffuseur : CNRS Diffusion

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Paris, 22 décembre 2011

 Ce travail a permis la mise au point d'une méthode puissante d'exploration de la part aléatoire de l'expression génétique à l'échelle d'une cellule bactérienne (utilisable aussi pour des cellules eucaryotes). Ce type de mesure permet d'affiner la modélisation de l'expression des gènes et donc d'une part de comprendre, et d'autre part de prédire plus précisément leur comportement selon les conditions environnementales. Par ailleurs, dans une perspective de biologie synthétique, il est important de pouvoir associer à tel mécanisme de contrôle de l'expression génétique un profil de variation de cette expression entre chaque cellule d'une même population clonale, c'est-à-dire contenant exactement la même information génétique. 

Le « bruit » silencieux des gènes bactériens
Des chercheurs de l'Inra, d'AgroParisTech, du CNRS, de l'Inserm, et de l'Université de Montpellier ont réussi à observer l'expression de gènes bactériens avec une précision inégalée. Par des techniques de fluorescence et de microscopie, les chercheurs ont pu compter le nombre de protéines synthétisées à la molécule près, et dans chaque bactérie individuelle d'une population. En observant une étape précoce de l'expression génique, ils sont également parvenus à associer les fluctuations de l'expression d'une cellule à l'autre avec les mécanismes moléculaires spécifiques de contrôle à l'œuvre sur les gènes étudiés. Cette avancée pourrait permettre à l'avenir de prédire le type de mécanisme de contrôle de l'expression d'un gène sur la base du profil de fluctuation de son expression. C'est aussi une perspective intéressante pour la biologie synthétique(1) puisque cela permettra de mieux maîtriser la part aléatoire de l'expression dans les constructions synthétiques. Ces résultats sont publiés le 22 décembre 2011 dans la version en ligne des PNAS.
Le niveau d'expression de la plupart des gènes d'une cellule dépend de l'environnement dans lequel est placée cette cellule. De nombreux mécanismes de contrôle de l'expression génétique ajustent l'expression de chaque gène en fonction de l'environnement présent et permettent ainsi l'adaptation de la cellule à cet environnement. Mais, même dans un environnement stable, un gène donné n'est pas toujours exprimé au même niveau dans chaque cellule d'une population. En effet le mécanisme d'expression des gènes est un processus largement stochastique(2), largement « bruité ». C'est-à-dire que ce n'est pas un processus continu, régulier et totalement déterminé mais au contraire un processus pour partie aléatoire. A l'échelle d'une cellule unique, ceci est en partie dû au faible nombre de molécules mises en jeu : une seule copie du gène, quelques molécules régulatrices de ce gène, quelques molécules disponibles pour transcrire ce gène en ARN messager, puis quelques molécules disponibles pour enclencher la traduction de ce messager en protéine, etc. La stochasticité de l'expression des gènes peut ainsi conduire dans certains cas à une hétérogénéité de phénotypes au sein d'une population parfaitement identique génétiquement : schématiquement, une sous-population devient « verte » tandis qu'une autre devient « rouge » alors qu'elles sont génétiquement identiques et placées dans un environnement identique.

Une équipe de microbiologistes de l'Inra et d'AgroParisTech, une équipe de biophysiciens du CNRS, de l'Inserm et de l'université de Montpellier et un mathématicien du CNRS se sont associés pour développer une nouvelle méthode permettant de mesurer au fil du temps l'expression d'un gène donné, aussi faible soit-elle, dans chaque cellule bactérienne d'une population. Et cela, sans les détruire et en comptant directement, de manière absolue, le nombre de molécules produites. Ils se sont focalisés sur la première étape de l'expression, la transcription du gène en ARN messager, pour déterminer le degré et les caractéristiques du processus aléatoire relevant de cette étape précise. Ils ont étudié un petit ensemble de gènes impliqués dans les voies de dégradation et de synthèse du glucose lors d'un changement environnemental précis chez la bactérie modèle Bacillus subtilis et dont ils avaient précédemment étudié les mécanismes moléculaires de contrôle. Un modèle mathématique basé sur la connaissance préalable de ces mécanismes a permis d'analyser et d'interpréter leur impact sur le caractère aléatoire de l'expression des gènes étudiés, à l'état basal (« veille ») ou induit (« éveillé »).

Des travaux récents ont pu montrer que l'expression génique avait lieu par « impulsions », séparées par des périodes d'inactivité. La fréquence et la force de ces impulsions permettent de caractériser l'expression d'un gène donné à l'échelle d'une cellule et de mieux comprendre le processus d'adaptation cellulaire impliquant ce gène. En particulier, il est important d'identifier ces caractéristiques lorsque le gène est exprimé au niveau basal – c'est-à dire lorsque les conditions ne nécessitent pas son expression – car les effets de la stochasticité sont a priori les plus marqués (puisque dans ces conditions le nombre de molécules impliquées dans l'expression est plus faible). Ceci permet de comprendre comment la sélection naturelle a « préparé » au mieux la population cellulaire à s'adapter à la survenue d'une condition environnementale dans laquelle ce gène donné devra être exprimé. Il s'agit en quelque sorte de caractériser la «respiration basale » d'un gène en « veille », dans chaque cellule, pour mieux comprendre comment il est « réveillé », à l'échelle de la population, lorsqu'un changement environnemental le nécessite. Plus généralement, les chercheurs ont pu associer les caractéristiques des mécanismes moléculaires spécifiques de contrôle de l'expression de chacun des gènes étudiés aux caractéristiques de la stochasticité de l'expression de cellule en cellule.

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Paris, 15 novembre 2011

Domestication du blé, quand l'évolution des gènes fait bien les choses

A l'origine même de l'agriculture, le blé est, après des millénaires, la première plante cultivée au monde et l'aliment de base du tiers de la population mondiale. Les espèces de blé cultivé, fruits d'une sélection menée par l'homme, présentent un génome* complexe qui associe deux ou trois génomes homologues. Une étude publiée par des chercheurs de l'INRA, du CEA/Genoscope et leurs collègues américains dans la revue Proceedings of the National Academy of Science du 15 novembre 2011, révèle que les différentes copies d'un gène appelé Q, élément majeur de la domestication du blé, contribuent de manière coordonnée et différenciée aux caractères de la domestication. Ces travaux constituent un cas d'école en matière de régulation et d'interaction entre copies dupliquées des gènes au sein d'un organisme qui possède plusieurs génomes.
La plupart des êtres vivants ont deux jeux de chromosomes dans leurs cellules, on les appelle diploïdes. Dans certaines conditions, par exemple suite à des croisements entre espèces, le nombre de chromosomes peut être augmenté par agrégation de plusieurs génomes, on parle alors d'espèces polyploïdes. La majorité des plantes à fleurs dont les plantes cultivées comme le blé ont une origine polyploïde. Ce mécanisme a été très important dans l'évolution, la diversification et la création de variabilité génétique.

Le blé, jamais deux sans trois… génomes

Originaires du Moyen-Orient, les différentes espèces de blé (Triticum et Aegilops) ont subi au cours des siècles des transformations qui les ont fait passer de l'état de plantes sauvages à celui d'espèces cultivées.  Actuellement, deux espèces de blé sont principalement cultivées : le blé dur utilisé pour les pâtes et le blé tendre employé pour le pain. Elles ont été générées par des événements de polyploïdisation intervenus  suite à des croisements entre espèces ancestrales. Le premier événement implique deux espèces diploïdes présentant 7 paires de chromosomes, Triticum urtatu (génome AA) et une espèce d'Aegilops (génome BB) ; il a eu lieu il y a environ 500 000 ans et a conduit à l'apparition de blés tétraploïdes dont le blé dur, Triticum turgidum (génome AABB, 14 paires de chromosomes). Le second événement a eu lieu au cours de la domestication, il y a environ 9000 ans, entre un blé tétraploïde cultivé et un blé diploïde (Aegilops tauschii, génome DD). Il a donné  le blé tendre, Triticum aestivum, qui est hexaploïde (génome AABBDD, 21 paires de chromosomes).

Le gène Q, élément clé de la domestication du blé

Au fil du temps, l'homme a sélectionné des plantes de blé répondant mieux à ses besoins (facilitation de culture, amélioration de l'utilisation…). On a ainsi vu apparaître, lors des premières étapes de la domestication, des populations du blé qui avaient perdu la possibilité, par rapport aux plantes sauvages, de disséminer leurs graines à maturité. Ces blés présentent un épi compact dont la tige centrale ou rachis ne se désarticule pas, favorisant ainsi la récolte. Ces caractères sont contrôlés par le gène Q, un gène majeur de la domestication.

L'évolution du gène Q au service de la domestication du blé

Les chercheurs ont exploré l'organisation, le fonctionnement et l'évolution des différentes copies du gène Q porté par les chromosomes 5 des trois génomes A, D et B du blé tendre (T. aestivum) afin de comprendre leurs participations aux caractères de la domestication.
Les scientifiques ont ainsi mis en évidence que les trois copies du gène agissent ensemble, chacune contribuant aux caractères liés à la domestication de façon directe ou via des processus de régulation liés à l'environnement (on parle d'épigénétique).
Ils ont montré que l'évolution du gène Q varie selon les copies : elle se traduit par une hyperfonctionnalisation d'une copie (5A), par une pseudogénisation de la deuxième copie (5B) qui ne code plus pour une protéine active mais reste fonctionnelle et continue à contribuer aux caractères de domestication, et par une sous-fonctionnalisation de la troisième copie (5D).
L'ensemble des résultats constitue une avancée déterminante dans la compréhension des bases moléculaires et génomiques de la domestication du blé. Il révèle un des rares exemples de mécanisme  d'interaction et de partage de fonction entre les copies d'un gène chez une plante polyploïde, en lien avec la morphologie et la domestication du blé.
Plus encore, alors que la domestication et la culture du blé ont été des éléments fondateurs des premières civilisations humaines dans le Croissant Fertile, ce travail apporte une pierre à l'édifice de la compréhension du développement de l'agriculture et de la sédentarisation des premières populations.

Notes :
* Le génome est l'ensemble des chromosomes, et par extension l'ensemble des gènes, portant le patrimoine génétique d'un individu.

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Paris, 28 septembre 2011

Identification d'un gène associant agressivité et audace chez un poisson modèle
Un gène responsable du comportement agressif et audacieux vient d'être identifié chez le poisson zèbre par une équipe du Laboratoire neurobiologie et développement du CNRS. Caractérisé par trois composantes : témérité, tempérament explorateur et agressivité, cette association comportementale spécifique est décrite chez de nombreuses espèces animales. Chez le poisson zèbre, elle serait due à l'action d'un seul gène (fgfr-1) via sa régulation du taux d'histamine dans le cerveau, neurotransmetteur impliqué dans de nombreux comportements. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Neuroscience le 28 septembre 2011.
Le comportement d'« agressivité et audace » est bien connu des spécialistes et associe trois composantes : une témérité, une agressivité et un tempérament explorateur sensiblement au-dessus de la moyenne. Ce comportement, appelé aussi proactif, a été décrit chez de nombreuses espèces de poissons, oiseaux et mammifères. Les chercheurs du Laboratoire neurobiologie et développement du CNRS ont choisi de l'étudier chez le poisson zèbre, un modèle animal de plus en plus apprécié des généticiens et des neurobiologistes. Pour cela, ils ont tout d'abord mis au point des tests comportementaux permettant de mesurer quantitativement les trois facettes de ce comportement agressif et audacieux. Ils ont ensuite identifié une souche de poisson zèbre, appelée spiegel, dont le caractère proactif sort clairement de la norme. Les tests ont montré que ces poissons étaient particulièrement agressifs envers leurs congénères, peu intimidés par les leurres simulant des prédateurs et plus aventureux pour explorer de nouveaux environnements.

La souche spiegel possède une mutation dans le gène fgfr-1 codant pour un récepteur membranaire sensible au FGF, un facteur de croissance très important pour le développement des vertébrés, en particulier pour la croissance du cerveau. La mutation du récepteur Fgfr1 présente chez spiegel réduit l'activation des signaux intracellulaires normalement déclenchée par le FGF. Conséquence de cette mutation, les poissons spiegel présentent un faible taux cérébral d'histamine, un neurotransmetteur connu pour réguler l'appétit, le sommeil et l'attention. C'est ce faible taux d'histamine qui est responsable du comportement anormal du poisson. En effet : un simple traitement pharmacologique visant à augmenter le taux d'histamine a permis aux chercheurs de rendre aux poissons portant la mutation spiegel un comportement normal, c'est-à-dire un comportement similaire à la moyenne des poissons zèbre.

Ces travaux montrent que l'association des trois aspects qui définissent le comportement d'agressivité et d'audace dépend de l'action d'un gène unique que possèdent tous les vertébrés. Les facteurs environnementaux (physico-chimie, densité d'animaux, nourriture…) influent certainement aussi sur le comportement mais le gène fgfr-1 semble régler le niveau de base de proactivité. Ces résultats offrent une meilleure compréhension moléculaire et neurophysiologique de ce comportement spécifique. Néanmoins, des études ultérieures devront élucider les mécanismes moléculaires qui lient le gène fgfr-1 au taux d'histamine et la production d'histamine au comportement des animaux.

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