L’action thérapeutique des antidépresseurs dépend de la formation de nouveaux neurones

COMMUNIQUÉ | 13 MAI 2011 - 12H03 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)


Il y a une vingtaine d’années, il a été montré que de nouveaux neurones pouvaient naître dans certaines régions du cerveau adulte tout au long de son existence. Cependant, la fonction de ces « néoneurones » est restée longtemps méconnue. Les travaux publiés cette semaine dans la revue Molecular Psychiatry par l’équipe d’Alexandre Surget et de Catherine Belzung (Unité Inserm 930 « Imagerie et cerveau », Tours) mettent en évidence que ces nouveaux neurones sont indispensables à l’action des antidépresseurs et au contrôle des hormones du stress.

La France est l’un des premiers consommateurs d’antidépresseurs par habitant au monde. Bien que l’efficacité de ces médicaments soit démontrée, les mécanismes d’action de ces molécules sont encore méconnus. Les scientifiques ont découvert un indice essentiel qui aide à expliquer comment fonctionnent les antidépresseurs : Il semble que tout dépende de la croissance de quelques nouveaux neurones et de leur aptitude à contrôler les hormones du stress.
Dans leur travail, les chercheurs ont exposé des souris à des situations de stress. Elles ont très vite développé les signes caractéristiques de la dépression : perte de poids, désintérêt pour les activités dites de plaisir (telle que la découverte d’un cookie au chocolat), altération de la régulation des hormones du stress, etc. De plus, les souris stressées, contrairement aux autres, présentent un arrêt de la production de nouveaux neurones à un endroit bien précis du cerveau : l’hippocampe. Pourquoi ? C’est la question à laquelle les scientifiques ont voulu répondre.
Fort de ces premières observations les chercheurs ont administré du Prozac aux animaux dépressifs pendant plusieurs semaines et ont observé en parallèle ce qui se passait au niveau des nouveaux neurones de l’hippocampe.

« D’un point de vue physique, bien que les souris soient toujours soumises à des situations de stress, le traitement antidépresseur fait son effet rapidement. Après quelques semaines leur comportement mais également les hormones du stress redeviennent normaux. Elles retrouvent notamment leur goût pour les cookies au chocolat ! » déclare Catherine Belzung. « Mais la découverte clé de notre travail se trouve au niveau de ce qui se passe dans le cerveau », ajoute la chercheuse.
En effet, aussi surprenant que cela puisse paraitre, les antidépresseurs augmentent la production de nouveaux neurones. Par ailleurs, après avoir détruit très spécifiquement, les nouveaux neurones de l’hippocampe grâce à des rayons X, les chercheurs se sont aperçus que le Prozac n’avait alors plus aucun effet sur les souris qui conservent alors tous les symptômes de la dépression.
Pour fonctionner, les antidépresseurs dépendent donc étroitement de la formation de nouveaux neurones par l’hippocampe. Dans l’article, les chercheurs montrent que ces nouveaux neurones permettent de remettre en route l’axe endocrinien du stress qui est justement détérioré dans la dépression. Les antidépresseurs agiraient donc en stimulant la production de nouveaux neurones, qui à leur tour, participent à la régulation du stress souvent à l’origine de la dépression.

« Cette découverte est importante et va bien au-delà de la dépression, car le stress cause aussi d’autres maux, comme l’anxiété, la douleur chronique, mais aussi le suicide » conclut Catherine Belzung.


Vous avez dit hormones du stress ?
Pour gérer des situations de stress (le stress au travail, la vie urbaine, la perte d’un être cher ou d’un emploi), l’organisme va mettre en route un système de protection basé sur la libération d’hormones de stress. L’une d’elles le cortisol, va agir positivement en permettant à l’organisme de trouver les ressources énergétiques nécessaires à la lutte contre ce stress. Toutefois, dans des conditions de stress prolongées, une trop forte libération de cortisol a des effets délétères sur le cerveau. Une bonne régulation de ces hormones du stress est donc très importante.
Chez les personnes dépressives, les hormones de stress sont complètement dérégulées. L’inefficacité des antidépresseurs avant plusieurs jours voire plusieurs semaines, s’explique par le temps nécessaire pour rétablir l’axe endocrinien du stress.

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Tumeurs cérébrales : pour la 1ère fois, des ultrasons rendent perméables les vaisseaux sanguins pour accroître la diffusion du traitement
COMMUNIQUÉ | 16 JUIN 2016 - 10H07 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Des équipes de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris, de l’Université Pierre et Marie Curie, de l’Inserm et de la société CarThera, hébergée à l’Institut du cerveau et de la moëlle épinière (ICM), coordonnées par le Pr Alexandre Carpentier, neurochirurgien à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, ont réussi grâce aux ultrasons à rendre temporairement perméables des vaisseaux sanguins cérébraux chez des patients atteints d’une tumeur cérébrale maligne en récidive. Cette méthode novatrice permet d’accroître la diffusion des traitements, notamment des chimiothérapies, dans le cerveau, et représente un espoir pour d’autres pathologies cérébrales. Ces travaux ont été publiés le 15 juin dans la revue internationale Science Translational Medicine.

Aujourd’hui, le traitement des tumeurs cérébrales primitives malignes repose sur un acte neurochirurgical, suivi de séances de chimiothérapie et/ou radiothérapie. Ces traitements permettent une rémission de la maladie de durée variable selon les patients. La Barrière Hémato-Encéphalique (BHE), cette paroi de vaisseaux particulièrement étanche en vue de limiter l’exposition des neurones aux agents toxiques, limite le passage et donc la diffusion des traitements dans le cerveau.
Face à ce constat, l’équipe du Pr Alexandre Carpentier, l’équipe du Dr Ahmed Idbaih, et le groupe de neuro-oncologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, ont lancé en juillet 2014 un essai clinique de phase 1/2a, promu par l’AP-HP, chez des patients en situation de récidive de tumeur cérébrale maligne.

L’objectif est de parvenir à perméabiliser la Barrière Hémato-Encéphalique, afin d’accroître la pénétration et la diffusion des médicaments des chimiothérapies dans le cerveau,
grâce au dispositif ultrasonore « SonoCloud® » développé par la société CarThera. Implanté dans l’épaisseur du crâne, ce dispositif est activé quelques minutes avant l’injection intraveineuse du produit. Deux minutes d’émission d’ultrasons suffisent à perméabiliser temporairement la BHE pendant 6 heures, permettant ainsi une diffusion de la molécule thérapeutique dans le cerveau 5 fois plus importante que d’ordinaire.

A ce jour, et pour la première fois au monde, plusieurs « ouvertures » répétées de la BHE ont pu être observées chez les 20 patients traités. La tolérance est par ailleurs excellente : la technologie inventée par le Pr Carpentier et mise au point par la société CarThera, avec l’aide du laboratoire de physique LabTAU de l’Inserm, n’altère pas les neurones et la BHE se referme spontanément 6 heures après la perfusion intraveineuse.
Selon le Pr Alexandre Carpentier, « cette méthode novatrice offre un espoir dans le traitement des cancers du cerveau, mais aussi d’autres pathologies cérébrales, comme potentiellement la maladie d’Alzheimer, pour lesquelles les molécules thérapeutiques existantes peinent à pénétrer dans le cerveau. Cette technique doit continuer son processus d’évaluation pour envisager un passage en routine clinique dans quelques années ».

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Autisme et déficiences intellectuelles : la communication entre les neurones mise en cause
COMMUNIQUÉ | 04 MAI 2017 - 10H50 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE




Une étude collaborative internationale, coordonnée par Frédéric Laumonnier (Unité 930 « Imagerie et Cerveau » Inserm/ Université de Tours) et Yann Hérault de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/ CNRS/ Université de Strasbourg), apporte des données nouvelles et originales sur le rôle physiopathologique des zones de contact entre les neurones dans certains troubles cérébraux. L’étude révèle que la mutation d’un des gènes impliqués dans les déficiences intellectuelles et l’autisme entraine un dysfonctionnement au niveau des synapses, structures essentielles pour la communication neuronale. Les travaux sont parus le 18 avril 2017 dans la revue Molecular Psychiatry.

L’autisme et les déficiences intellectuelles (DI) sont des troubles psychiatriques apparaissant principalement au cours de la période du développement cérébral et qui persistent souvent à l’âge adulte. On constate chez les personnes atteintes d’autisme des incapacités à établir des interactions sociales et à communiquer, des troubles du comportement ; en outre les sujets ayant une DI présentent des difficultés de compréhension, de mémoire et d’apprentissage. Si les origines sont encore mal connues, on sait désormais qu’une part significative d’entre elles sont associées à des mutations génétiques.
Au cours du développement du cerveau, la formation des synapses est indispensable pour les fonctions cérébrales comme la mémoire et l’apprentissage. Les synapses sont les zones de contact entre les neurones, assurant la connexion et la propagation de l’information entre eux. Certaines sont inhibitrices et d’autres excitatrices, pour permettre la mise en place de réseaux neuronaux fonctionnels. Or, des mutations d’un gène nommé PTCHD1 (Patched Domain containing 1), localisé sur le chromosome X et qui permet l’expression d’une protéine potentiellement impliquée dans le fonctionnement des synapses, ont récemment été identifiées chez des garçons atteints des troubles cités précédemment. Ces mutations entrainent la perte d’expression du gène.
Afin de valider l’implication des mutations du gène PTCHD1 dans les troubles de l’autisme et des DI, Yann Hérault et ses collaborateurs ont créé un modèle murin n’exprimant plus le gène PTCHD1. Ils ont observé chez ces animaux des défauts importants de mémoire, ainsi que des symptômes significatifs d’hyperactivité confirmant ainsi l’implication du gène dans l’autisme et les DI. Des études menées en parallèle par l’équipe de Frédéric Laumonnier ont permis, d’une part, de montrer que la protéine PTCHD1 était présente au niveau des synapses excitatrices et, d’autre part, de déceler chez ces mêmes souris, des modifications au niveau des synapses.

Ces altérations de la structure et de l’activité synaptique dans les réseaux neuronaux excitateurs sont particulièrement significatives dans une région au centre du cerveau appelée l’hippocampe. Cette région joue un rôle majeur dans les processus cognitifs, notamment la mémoire et la formation de nouveaux souvenirs.

Des anomalies génétiques impactant la structure ou de la fonction de ces synapses constituent une cible physiopathologique dans l’autisme et la DI. Dans ce cadre, ces travaux définissent une nouvelle « maladie » des synapses causée par une mutation du gène PTCHD1. Ce dysfonctionnement apparait au cours du développement du système nerveux central et est associé aux déficiences intellectuelles et à l’autisme. La compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent ces troubles neuro-développementaux, notamment grâce à l’étude d’organismes modèles, est essentielle pour améliorer les stratégies thérapeutiques.

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Alcool et santé

Dossier réalisé en collaboration avec le Pr Mickaël Naassila, directeur de l’équipe Inserm ERI 24, "Groupe de recherche sur l'alcool & les pharmacodépendances" (GRAP) et Bertrand Nalpas, directeur de recherche à l’Inserm et chargé de la mission "Addiction" – mars 2016

Bien que sa consommation diminue régulièrement en France, 10% des adultes sont aujourd’hui en difficulté avec l’alcool. Une consommation abusive entraîne des complications hépatiques, cardiovasculaires, neurologiques ainsi que des cancers, et l’alcool reste la deuxième cause de mortalité dans notre pays. Un enjeu majeur est actuellement de repérer les consommateurs à risque et de réduire leur consommation. L’étude de facteurs de vulnérabilité est en cours pour améliorer ce repérage et la prise en charge de l’alcoolodépendance.

La consommation d’alcool diminue régulièrement en France depuis une quarantaine d’années : elle a été divisée par deux entre 1960 et 2009. Les données du Baromètre santé 2014 indiquent qu’environ 13,6% des adultes ne boivent jamais et  9,7% boivent tous les jours (14,6 % des hommes et 4,9% des femmes). Le vin reste de loin la boisson la plus consommée.
La consommation débute le plus souvent à l’adolescence, période durant laquelle la bière et les prémix (boissons alcoolisées, sucrées et aromatisées) sont les boissons les plus populaires. L’âge moyen de la première ivresse est de 15,2 ans.  En 2014, 58,9% des adolescents âgés de 17 ans déclaraient avoir déjà été ivres au cours de leur vie, et plus d’un quart (25,3%) avait connu au moins trois épisodes d’ivresse au cours des 12 derniers mois (Source : ESCAPAD 2014).

Une toxicité importante pour l’organisme
La consommation d'alcool expose à de multiples risques pour la santé en fonction des quantités absorbées. Elle est responsable de plus de 200 maladies et atteintes diverses. Certaines de ces maladies sont exclusivement attribuables à l’alcool, notamment la cirrhose alcoolique ou certaines atteintes neurologiques comme le syndrome de Korsakoff. Pour d'autres pathologies, l'alcool constitue un facteur de risques. C’est le cas de certains cancers  (bouche, pharynx, larynx, œsophage, foie, sein, cancer colorectal) et de maladies cardiovasculaires (hypertension artérielle, cardiopathie ischémique). Des troubles cognitifs sont en outre observés chez plus de 50% des personnes alcoolodépendantes : altération de la mémoire, inadaptation de certains mouvements... Ces troubles sont lentement réversibles.

Le foie, cible principale des effets de l’alcool
Plusieurs maladies hépatiques peuvent être provoquées par la consommation excessive d’alcool : stéatose (accumulation de lipides dans le foie), hépatite alcoolique, cirrhose. Une étude française effectuée auprès de 2 000 consommateurs excessifs hospitalisés a montré que seulement 11% d’entre eux avaient un foie normal : 34% présentaient une cirrhose alcoolique, 46% une stéatose associée ou non à une fibrose et 9% une hépatite alcoolique aiguë. Il s’agit de pathologies graves : en cas de cirrhose et/ou d’hépatite alcoolique sévère, la survie à 5 ans varie de 20% à 60%.
L’alcool, deuxième cause de mortalité prématurée en France
 A dose excessive, la consommation d’alcool contribue de façon directe ou indirecte à 13% des décès masculins et à 3% des décès féminins. Il s’agit de la deuxième cause de mortalité prématurée en France. Ainsi, en 2009, 49 000 décès étaient imputables à l’alcool en France, dont 22% des décès des 15-34 ans, 18% des décès des 35-64 ans et 7% des décès après 65 ans. Il s’agissait surtout de cancers (15 000 décès), de maladies cardio-vasculaires (12 000 décès), de maladies digestives (8 000 morts dues à des cirrhoses) et d’accidents et suicides (8 000 morts). Les autres décès relevaient d'autres maladies dont des troubles mentaux liés à l'alcool.
Les conséquences sociales de la consommation excessive d’alcool sont également lourdes. En 2006, les tribunaux ont prononcé plus de 271 condamnations pour homicide involontaire sous emprise de l’alcool. Et dans 28 % des cas de violences conjugales enregistrées en région parisienne, l'auteur consommait régulièrement des quantités importantes d'alcool. En 2013, 111 550 condamnations pour conduite en état alcoolique (CEA) ont été inscrites au Casier judiciaire national, soit une condamnation sur cinq pour délit en France.

Repères de consommation
Les autorités de santé recommandent de :
- ne pas consommer plus de trois verres de boisson alcoolisée par jour lorsqu’on est un homme, deux verres lorsqu’on est une femme,
- réserver un jour par semaine sans alcool,
- ne jamais dépasser quatre verres par occasion.
Ces repères sont valables pour les adultes : aucun repère de consommation n’est validé pour les jeunes chez lesquels toute consommation peut être nocive en raison de la vulnérabilité accrue du cerveau en développement.
En deçà de ces seuils, le risque d’atteinte toxique liée à l’alcool est largement diminué mais n’est pas nul, en particulier en ce qui concerne le risque de cancer. Même consommé en quantité quotidienne faible, équivalente à 13 grammes (soit 1,3 verre), l’alcool serait responsable de 1 100 morts par an. C’est pourquoi ces seuils sont discutés et pourraient être abaissés à l’avenir.
Pour mémoire, un verre de bière (250-300 ml), un verre de vin (150 ml) et une mesure de spiritueux (30-50 ml) contiennent une quantité voisine d’alcool (environ 10 g d’éthanol).
 

"Binge drinking" : un comportement en hausse chez les jeunes
Chez les jeunes, la tendance est au binge drinking, pratique consistant à atteindre l’ivresse le plus rapidement possible. Les seuils sont de quatre verres ou plus d’alcool en moins de deux heures pour une fille et cinq pour un garçon, mais les consommations sont en général beaucoup plus importantes. En France, la moitié des jeunes de 17 ans ont pratiqué le binge drinking au cours des trente derniers jours et ce phénomène ne cesse d'augmenter, notamment chez les filles.
Lorsqu’elle est répétée, cette pratique a pourtant des conséquences néfastes sur la santé : diminution des capacités d’apprentissage et de mémorisation à long terme, impulsivité accrue, impact sur l’apprentissage des émotions, l’anxiété et l’humeur, hypertension, dommages hépatiques, et augmentation des risques de dépendance par la suite. Une récente étude a montré des atteintes de la substance blanche corrélées à des déficits de mémoire de travail spatiale chez les étudiants binge drinkers. La vitesse de la consommation semble particulièrement impliquée dans les effets néfastes. Et une autre étude, menée sur le modèle préclinique du rat, montre que la mémoire est toujours altérée 48 heures après deux épisodes de binge drinking.

Alcool et cerveau
L’alcool agit directement sur le cerveau, avec des conséquences variables sur le comportement en fonction de la dose ingérée :
*         Pour des alcoolémies inférieures ou égales à 0,50 g/l, l’éthanol a un effet stimulant qui s’accompagne d’une désinhibition : les tâches cognitives sont exécutées plus rapidement et avec une sensation subjective de facilité, mais avec un taux d’erreurs accru.
*         Au-delà de 0,50 g/l, il a un effet sédatif et perturbe les fonctions motrices (perte d’équilibre, de la coordination des mouvements).
Ces effets dépendent également d’une sensibilité individuelle aux effets de l’alcool qui s’explique en partie par des facteurs génétiques.

Le devenir de l’alcool dans le corps
La concentration d’éthanol (c’est-à-dire d’alcool) dans le sang est maximale au bout de 45 minutes si l’alcool est consommé à jeun, au bout de 90 minutes s’il l’est au cours d’un repas. L’élimination se fait au rythme d’environ 0,15 g/l/h en cas de concentration supérieure à 0,50 g/l, avec d’importantes variations d’une personne à l’autre. Pour une même quantité ingérée, la concentration plasmatique en éthanol est plus élevée chez les femmes que chez les hommes. De plus, les femmes métabolisent plus lentement l’alcool. Elles sont donc plus vulnérables aux effets toxiques de l’alcool.

Des effets multiples sur les neurones

Projet AlcoBinge : Microscopie et étude d'une lame histologique de coupes de cerveau de rats. GRAP "Groupe de Recherche sur l'Alcool et les Pharmacodépendances", ERI 24, Inserm, Université de Picardie Jules Verne, Faculté de pharmacie, Amiens.
Contrairement aux autres drogues, l’éthanol n’a pas de récepteurs spécifiques dans le cerveau : il agit sur de nombreuses cibles dont il modifie l’activité,  perturbant la transmission de plusieurs signaux nerveux excitateurs et inhibiteurs. L’alcool stimule notamment la libération de dopamine, neuromédiateur du plaisir, impliqué dans la dépendance.
A forte dose, l’alcool entraîne un remodelage des connections entre les neurones. Ce remodelage permet au cerveau de s’adapter à cette consommation et d’en amoindrir les effets, ce qui entraîne, paradoxalement, un appel à la consommation. Ce phénomène explique le danger que représente l’alcool au cours de l’adolescence. Jusqu’à l’âge de 25 ans, le cerveau continue de se développer (myélinisation et élimination des connexions neuronales inutiles). La consommation d’alcool au cours de cette période perturbe le développement normal du cerveau et augmente le risque de dépendance.
 
Alcool et grossesse : le syndrome d’alcoolisation fœtale
L’exposition prénatale à l’alcool a des effets dramatiques et permanents. L’éthanol franchit facilement la barrière placentaire et les concentrations retrouvées chez le fœtus sont supérieures à celles mesurées chez la mère car le système d’élimination de l’alcool est peu développé chez le fœtus. Les conséquences sont variables, pouvant aller de troubles comportementaux mineurs, dénommés troubles causés par l’alcoolisation foetale (TCAF), à des anomalies sévères du développement se manifestant par un syndrome d’alcoolisation fœtale (SAF) : malformation du crâne et du visage, retard de croissance, handicaps comportementaux et cognitifs. Près d’un enfant sur deux atteints de SAF montre un retard mental et la plupart ont des problèmes d’apprentissage, de mémoire, d’attention ou de comportement.

En France, la SAF concerne au moins 1% des naissances (1°/00 pour les formes graves de SAF complet), soit environ 8 000 nouveau-nés par an. Cela implique que près de 500 000 Français souffrent à des degrés divers de séquelles de l’alcoolisation fœtale (source : Académie de médecine, mars 2016).
L’absorption d’alcool est délétère pendant toute la période gestationnelle et il n’a jamais été mis en évidence de seuil en deçà duquel les risques sont nuls, d’où la recommandation "0 alcool pendant la grossesse". En dépit de ces risques, environ 25% des femmes enceintes reconnaissent avoir consommé de l’alcool pendant la grossesse.

Abus et dépendance : les problèmes de consommation
Toute consommation supérieure à trois verres de boisson alcoolisée par jour pour les hommes et deux pour les femmes doit être considérée à risque, même en l’absence de symptômes de dépendance.
La dépendance est quant à elle caractérisée par une consommation compulsive qui persiste en dépit des conséquences négatives qu’elle engendre et l’envie irrépressible et urgente de consommer (craving). L’individu perd totalement le contrôle de sa consommation. Il devient tolérant aux effets négatifs et présente un syndrome de sevrage quand la consommation cesse : confusion, tremblements, voir crises de convulsion. Le risque de récidive est élevé et prolongé après une période d’abstinence ou de réduction.
Un questionnaire (AUDIT) permet de dépister les consommations abusives et les dépendances à l’alcool. Environ 10% des adultes sont en difficulté avec l’alcool (15% d’hommes et 5% de femmes), principalement entre 25 et 64 ans. Cette proportion est restée stable depuis le début des années 1990. Les hommes au chômage et les travailleurs indépendants constituent les populations les plus à risque.
Tous égaux face à la dépendance ?

Il existe une vulnérabilité individuelle à la dépendance dans laquelle interviennent plusieurs facteurs : des facteurs génétiques, comportementaux (impulsivité, recherche de sensations et la prise de risque, consommation précoce) et environnementaux.
Côté génétique, des études conduites sur des familles montrent une contribution notable des facteurs génétiques dans le risque de développer une dépendance. Toutefois, à ce jour, aucun gène de prédisposition à l’addiction n’a été identifié en dépit de très nombreuses études menées dans ce domaine. On présume que la fragilité répondrait à la définition de maladie génétique complexe : de nombreuses altérations au niveau de nombreux gènes sont les déterminants multiples de la maladie, chaque modification étant par elle-même incapable d’induire le trouble.
Des travaux récents indiquent également que l’exposition à l’alcool à un stade précoce du développement - pendant l’adolescence, voire in utero - augmente le risque de devenir dépendant. Un début de la consommation dès l’âge de 11-12 ans multiplie par dix le risque de développer une dépendance par rapport à une initiation vers 18 ans.
Enfin, l’environnement  - facteurs sociaux, familiaux ou encore la facilité à consommer cette drogue (prix, disponibilité, publicité, facilité à induire une dépendance) - joue un rôle important. Une étude récente démontre que faire goûter de l’alcool à un enfant facilite l’initiation de la consommation à l’adolescence et l’entrée dans un comportement de binge drinking. Une étude européenne a aussi démontré que l’exposition à l’alcool dans les médias et les films augmente la prévalence du binge drinking.
 
Retour à une consommation raisonnée
Malgré le « fardeau » sanitaire et social que constituent les troubles liés à la consommation d’alcool, un faible nombre de patients est en recherche de traitement et moins de 10% bénéficient de soins spécialisés. Cela s’explique en partie par le fait que l’objectif du traitement a longtemps été d’atteindre l’abstinence totale et à vie, décourageant un certain nombre de personnes à démarrer les soins.
L’objectif de réduction de la consommation proposé depuis quelques années est plus facilement acceptable pour une partie des consommateurs excessifs et des dépendants ne souhaitant pas devenir abstinents dans un premier temps. Le but est alors de revenir à une consommation "contrôlée". Cette option choisie par environ la moitié des patients apporte déjà un bénéfice substantiel sur leur santé ; elle n’est toutefois accessible que chez ceux et celles dont la dépendance au produit est modérée.
Pour encourager les consommateurs excessifs à rentrer dans cette dynamique, un repérage précoce est nécessaire et doit être suivi d’une intervention brève consistant à informer et à sensibiliser aux dangers de l’alcool et aux seuils de consommation recommandés, afin de provoquer un changement de comportement et de diminuer le risque de développer une alcoolodépendance.

Des traitements efficaces
Le traitement de la dépendance à l’alcool repose sur une psychothérapie, une modification des liens environnementaux et sociaux et des médicaments comme le recommande la Société française d’alcoologie. L’addiction à l’alcool est une maladie chronique hautement récidivante, qui nécessite un suivi à long terme par un addictologue ou un psychologue. L’alcoolisme s’accompagne en outre souvent de troubles neuropsychiatriques tels que l’anxiété, la dépression, des troubles de l’humeur ou de la personnalité qui compliquent la prise en charge et constituent un mauvais pronostic de réponse au traitement.

Les médicaments actuellement préconisés ont tous démontré leur efficacité. Ils sont majoritairement destinés à maintenir l’abstinence et à lutter contre les rechutes. Mais, après traitement, seul un tiers des patients sont toujours abstinents au bout d’un an et 10 à 20% au bout de 4 ans. Ces médicaments (acamprosate, naltrexone ou encore disulfirame) agissent au niveau du système nerveux central pour décourager la consommation d’alcool. Un nouveau médicament, le nalméfène, est pour l’instant le seul à être indiqué dans la réduction de la consommation. Il est choisi en cas de souhait de retour à une consommation contrôlée (et non d’abstinence).
Enfin, le baclofène bénéficie d’une recommandation temporaire d’utilisation pour trois ans (depuis 2014), dans le maintien de l’abstinence et la baisse de consommation d’alcool. Il a fait l’objet de deux études cliniques en France (Bacloville et Alpadir) dont les résultats n’ont toutefois toujours pas été rendus public, ainsi qu’une étude de pharmacovigilance participative sur ses effets indésirables (Baclophone).
 


Baclofène et alcoolisme : premier bilan

Il n’existe pas encore de preuve scientifique que l’association de plusieurs médicaments serait plus efficace que l’administration d’un seul. Les recherches actuelles visent à trouver des facteurs prédictifs de meilleure réponse aux différents traitements disponibles.

Une recherche pluridisciplinaire
Les axes de recherche actuellement développés atour de la thématique "alcool et santé" couvrent plusieurs domaines : épidémiologie, sciences sociales, neurosciences, neurobiologie, cancérologie.

Traiter de la dépendance
De nombreuses équipes de chercheurs étudient les mécanismes cérébraux associés à la dépendance, notamment en s’intéressant aux structures du cerveau déjà connues pour jouer un rôle dans l’addiction. Le recours à des modèles animaux d’addiction à l’alcool permet d’étudier les bases neurobiologiques de cette dépendance et de rechercher de nouveaux traitements. Des molécules sont en cours d'évaluation, comme l’oxybate de sodium. Elles agissent sur des neurotransmissions ou sur "l'axe du stress" dont l’activité augmente pendant le sevrage, constituant un facteur de rechute.

La stimulation cérébrale profonde ciblant des sites impliqués dans l'addiction (noyau accumbens ou du noyau sous-thalamique du cerveau) a été testée : des résultats positifs ont été obtenus chez le rat et chez l’homme (en cas de rechutes multiples). Il s’agit toutefois d’une méthode lourde, passant par une chirurgie agressive qui consiste à introduire des électrodes dans les zones profondes du cerveau. L’inactivation partielle du noyau accumbens montre également une bonne tolérance et une bonne efficacité avec seulement 25% de rechute à 12 mois.
Comprendre la vulnérabilité individuelle
Un autre objectif est de mieux comprendre les facteurs impliqués dans la vulnérabilité individuelle à la dépendance et au développement de pathologies comme la cirrhose ou l’hépatite.
Ainsi, des études génétiques sont conduites, notamment sur le génome entier, pour permettre l’identification des variations génétiques associées à la dépendance. Les chercheurs s’intéressent  également aux mécanismes de développement des maladies organiques associées à la dépendance à l'alcool. Ils ont, par exemple, mis en place un modèle expérimental de la comorbidité alcoolisme-schizophrénie chez le rat. Dans ce modèle, une exposition à l’alcool à l’adolescence, même lorsqu’elle est très faible, rend les animaux particulièrement vulnérables à l’alcoolisme.
Le microbiote intestinal
La flore intestinale pourrait bien jouer un rôle important dans la vulnérabilité à l’alcool. Des études montrent un lien entre sa composition et le risque de dépendance à l’alcool, notamment via l’anxiété/dépression et le craving qui favorisent les rechutes. Il existe également un lien entre la composition de ce microbiote et l’apparition de complications chez les dépendants, en particulier celle des maladies hépatiques. Transplanter le microbiote d’un patient alcoolique présentant une hépatite alcoolique sévère chez une souris saine provoque en effet l’apparition d’une inflammation et de lésions hépatiques dans les jours qui suivent. En revanche, la flore de personne alcoolique sans complication hépatique n’entraine pas de problème hépatique chez les souris transplantées. Une nouvelle piste à explorer pour lutter contre la dépendance et les risques liés à l’alcool.
Concernant les facteurs de risque comportementaux, des études montrent que l'exposition précoce à l'alcool, que ce soit in utero ou à l'adolescence, serait un facteur de risque considérable de dépendance ultérieure. A ce titre, l'Inserm coordonne un projet européen (Alcobinge) relatif à l’impact du binge drinking sur les fonctions cognitives et le fonctionnement cérébral. Ces travaux sont conduits chez des jeunes et dans des modèles animaux. L'observation par imagerie médicale de cerveaux d'étudiants ayant ou non rapidement consommé une grande quantité d'alcool, a permis de démontrer que le binge drinking induit des atteintes cérébrales associées à des déficits cognitifs. Les atteintes, différentes entre les garçons et les filles, font l’objet d’études en cours.

 
La génétique bientôt prédictive de l’efficacité du traitement ?
Certains gènes impliqués dans le développement de l’alcoolodépendance pourraient également avoir une influence sur la réponse du patient à son traitement. Une étude Inserm, menée en collaboration avec une équipe hollandaise, a montré que la réponse à la naltrexone et à l’acamprosate varie selon le polymorphisme génétique du patient. Reste à clarifier ces liens dans des populations plus importantes et à étudier les effets à plus long terme, notamment sur la rechute. Dans un second temps, il s’agira de définir quelles sont les variations génétiques à prendre en compte pour choisir le traitement le plus adapté à un patient alcoolodépendant. Le candidat le plus intéressant aujourd’hui est un polymorphisme du gène OPRM1, codant le récepteur mu des opioïdes endogènes. Il pourrait être associé à une meilleure efficacité de la naltrexone, mais les résultats disponibles sont contradictoires et ne permettent pas de conclure.

Le fardeau sociétal
Des travaux consistent à évaluer l’ampleur des retombées socio-économiques de la consommation excessive d’alcool. Une étude récente montre qu’il s’agit de la première cause d’hospitalisation en France (pour le traitement de l’alcoolisation elle-même et de ses conséquences). Ainsi, en 2012, plus de 580 000 séjours hospitaliers en services de chirurgie, obstétrique et odontologie ont été induits par la consommation problématique d’alcool. De plus, plus de 2,7 millions de journées d’hospitalisation ont été enregistrées en psychiatrie, représentant 10,4% du total.
Une autre étude a permis de préciser le coût pour la société en termes de perte de qualité de vie, perte de production, dépenses de prévention, de répression, soins…, en intégrant les recettes des taxes prélevées sur l’alcool ou encore les économies de retraites non versées. La balance penche largement en défaveur de la consommation, avec un coût social de l’alcool proche de 120 milliards d’euros par an, à peu près équivalent à celui du tabac.

La Mission Associations de malades de l’Inserm se penche sur la thématique "Alcool" 
La Mission Inserm Associations développe de nombreuses actions avec les associations de malades. Ainsi, depuis fin 2006, un groupe de travail réuni chercheurs et associations d'entraide aux personnes en difficulté avec l'alcool. Ce groupe de travail permet de réfléchir à l’interaction entre chercheurs et associations mais aussi à construire et réaliser des projets de recherche communautaires. Une rencontre-débat est organisée chaque année afin de favoriser les échanges entre membres des mouvements d’entraide, chercheurs et professionnels de santé sur des problématiques communes.

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