Les mitochondries sont essentielles à la mémoire

COMMUNIQUÉ | 21 NOV. 2016 - 12H10 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau
(c) Charlie Padgett

De nombreuses études ont montré que la prise de cannabis peut entrainer des pertes de mémoire à court et à long terme. Ces effets sur la mémoire seraient liés à la présence de récepteurs spécifiques sur plusieurs types cellulaires cérébraux (neurones mais aussi cellules gliales). Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Giovanni Marsicano (NeuroCentre Magendie, U1215) montrent que ces effets sur la mémoire sont liés à la présence de ces mêmes récepteurs sur les mitochondries, la centrale énergétique des cellules. C’est la première fois que l’implication directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, est montrée. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.
 
Les mitochondries sont les centrales énergétiques des cellules animales. Elles sont présentes à l’intérieur des cellules pour produire l’énergie (sous forme d’ATP) nécessaire à tous les processus biochimiques. Pour ce faire, elles utilisent l’oxygène pour transformer les nutriments en ATP. Ces fonctions sont évidemment nécessaires à la survie de l’ensemble des cellules du corps, mais dans le cerveau l’impact des mitochondries va au de-là de la simple survie cellulaire. Si le cerveau ne représente que 2% du poids du corps, il consomme en effet, jusqu’à 25% de son énergie. Par conséquent, l’équilibre énergétique du cerveau est quelque chose de très important pour ses fonctions et, donc très régulé. On sait parfaitement que des altérations chroniques des fonctions mitochondriales (par ex. dans les maladies mitochondriales) produisent d’importants symptômes neurologiques et neuropsychiatriques.

Cependant, l’implication fonctionnelle directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, était jusqu’à présent inconnue.
En d’autres termes, nous servons-nous des mitochondries de notre cerveau quand nous apprenons ou quand nous nous souvenons de quelque chose ?

Cette étude, qui s’appuie sur la découverte du fait que le récepteur cannabinoïde CB1 est aussi présent sur les mitochondries du cerveau (appelées mtCB1) révèle que c’est bien le cas. À l’aide d’outils innovants, les chercheurs de l’Inserm ont montré que le composant actif du cannabis, le THC (delta9-tétrahydrocannabinol), provoque de l’amnésie chez les souris en activant les mtCB1 dans l’hippocampe.
“La diminution de mémoire induite par le cannabis chez la souris exige l’activation de ces récepteurs mtCB1 hippocampiques” explique Giovanni Marsicano. A l’inverse, “leur suppression génétique empêche cet effet induit par la molécule active du cannabis. Nous pensons donc que les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau”.

Cette étude est importante non seulement parce qu’elle présente un nouveau mécanisme qui sous-tend les effets du cannabis sur la mémoire, mais aussi parce qu’elle révèle que l’activité mitochondriale fait partie intégrante des fonctions du cerveau.

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Un vaccin contre les maladies inflammatoires chroniques

| 11 DÉC. 2019 - 11H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


Observation de colon par microscopie confocale. Les bactéries du microbiote sont visualisées en rouge, le mucus intestinal en vert, les cellules intestinales en violet et leur ADN en bleu. Crédits : Benoît Chassaing
Chez l’animal, un vaccin modifiant la composition et la fonction du microbiote intestinal permet de protéger contre l’apparition des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et contre certaines dérégulations métaboliques, telles que le diabète ou l’obésité. Ces travaux sont menés par l’équipe de Benoît Chassaing, chercheur Inserm au sein de l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris), et les premiers résultats sont parus dans Nature Communications.

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, sont associées à des anomalies du microbiote intestinal chez l’animal et chez l’homme. Les sujets concernés présentent le plus souvent une moindre diversité bactérienne au sein de leur flore intestinale, mais également un excès de bactéries exprimant une protéine appelée flagelline, qui favorise leur mobilité. Cela leur permet notamment de pénétrer dans la couche de mucus qui recouvre la paroi intestinale et qui est normalement stérile. En effet, cette couche est censée former un mur hermétique aux bactéries entre l’intérieur du tube digestif et le reste de l’organisme, le protégeant ainsi du risque d’inflammation lié à la présence des milliards de bactéries de la flore intestinale.
De précédents travaux avaient déjà montré qu’au sein de cette couche de mucus, on trouve naturellement des anticorps, dont certains dirigés contre la flagelline. Cela signifie que l’organisme développe spontanément une protection immunitaire contre la flagelline, qui permet de contrôler la présence des bactéries qui l’expriment. Avec ses collègues, Benoit Chassaing, chercheur Inserm a eu l’idée de stimuler cette production d’anticorps anti-flagelline afin de réduire la présence de bactéries exprimant la flagelline dans le microbiote intestinal, dans le but de diminuer le risque d’inflammation chronique.

Comme ils le décrivent dans leur étude publiée dans Nature Communications, les chercheurs ont administré de la flagelline par voie péritonéale à des souris, induisant ainsi une forte augmentation des anticorps anti-flagelline, notamment au niveau de la muqueuse intestinale. Les chercheurs ont ensuite appliqué un protocole visant à induire une inflammation intestinale chronique chez ces animaux. Ils ont constaté qu’une immunisation contre la flagelline permettait de protéger significativement les animaux contre l’inflammation intestinale. En outre, une analyse fine du microbiote et de leurs intestins a montré, d’une part, une réduction de la quantité de bactéries exprimant fortement la flagelline et d’autre part, l’absence de ces bactéries dans la muqueuse intestinale, par opposition au groupe non vacciné.

L’excès de flagelline dans le microbiote intestinal ayant également été associé à des désordres métaboliques, notamment au diabète et l’obésité, les chercheurs ont testé leur stratégie vaccinale chez des souris exposées à un régime riche en graisse. Alors que les animaux non vaccinés ont développé une obésité, les animaux vaccinés ont été protégés.

« Cette stratégie vaccinale est envisageable chez l’homme, puisque de telles anomalies de microbiote ont été observées chez les patients atteints de maladies inflammatoires et métaboliques. Pour cela, nous travaillons actuellement sur un moyen d’administrer localement la flagelline au niveau de la muqueuse intestinale », explique Benoît Chassaing. Les chercheurs réfléchissent par exemple à la possibilité de développer des nanoparticules ingérables et remplies de flagelline. Enfin, au-delà de l’aspect préventif, ils souhaitent maintenant tester cette vaccination en mode curatif, chez des animaux présentant déjà une maladie inflammatoire chronique ou des dérégulations métaboliques.

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Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Sous titre
Une toux chronique et un essoufflement à ne pas négliger

La bronchopneumopathie chronique obstructive (ou BPCO) est une maladie chronique inflammatoire des bronches, le plus souvent associée à d’autres maladies. Elle se caractérise par un rétrécissement progressif et une obstruction permanente des voies aériennes et des poumons, entrainant une gêne respiratoire. Les recherches en cours visent en particulier à mieux comprendre les mécanismes de la maladie, pour identifier des facteurs de risque et des cibles thérapeutiques.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Maurice Hayot (PU-PH, membre de l’unité 1046 Inserm/CNRS), département de physiologie clinique, unité d'explorations respiratoires au CHU Arnaud de Villeneuve, Montpellier

Comprendre la BPCO
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie encore relativement méconnue par le grand public. Pourtant, elle n’est pas rare : en 2000, on estimait à 1,7 million le nombre de personnes atteintes en France, soit 4,1% de la population. Cette proportion monte à 7,5% chez les plus de 40 ans. La maladie est plus fréquente chez les fumeurs, le tabac étant le principal facteur de risque. Et de par le développement du tabagisme féminin, la BPCO concerne aujourd’hui presque autant de femmes que d’hommes.
Chez ces patients, l’inflammation des voies aériennes (dont les bronches) provoque un épaississement des parois par atrophie des muscles lisses, ainsi qu’une hypersécrétion réactionnelle de mucus. Le tissu pulmonaire est également inflammatoire, ce qui entraine des perturbations cellulaires et des anomalies fonctionnelles. Les alvéoles pulmonaires qui permettent les échanges gazeux lors de la respiration sont progressivement détruites (emphysème).
En 2013, environ 145 000 personnes atteintes de formes sévères de la maladie bénéficiaient d’une oxygénothérapie
oxygénothérapie
Apport supplémentaire en oxygène, par bouteilles ou concentrateurs d'oxygène.
de longue durée (associée ou non à un traitement par ventilation). La BPCO entraine en outre chaque année de nombreuses hospitalisations et des décès liés aux exacerbations de la maladie (poussées d'aggravation des symptômes habituels). En 2013, entre 95 000 et 145 000 hospitalisations liées à la maladie ont été comptabilisées en France, et environ 16 000 décès par an, en moyenne, ont été enregistrés sur la période 2000-2011. La mortalité associée à la maladie stagne malgré les progrès de la prise en charge, probablement en raison d’un sous-diagnostic de la maladie ou de diagnostics trop tardifs.

Le tabac, premier coupable
Le principal facteur de risque de BPCO est le tabagisme (actif ou passif) : plus de 80% des cas lui sont attribuables.
Cependant d’autres facteurs accroissent également le risque de développer la maladie :
*         la pollution de l’air intérieur et extérieur
*         les expositions professionnelles ou domestiques à des poussières et des substances chimiques (silice, poussières de charbon, poussières végétales, moisissures)
*         des infections des voies respiratoires inférieures fréquentes au cours de l’enfance peuvent aussi créer un terrain propice au développement ultérieur de la BPCO.
*         et comme dans toute maladie multifactorielle, une composante génétique existe également

Les métiers à risque de BPCO
Les travailleurs du secteur minier sont à risque en cas d’exposition à la silice, de travaux au fond des mines de charbon ou de fer avec inhalation de poussières ou fumées d'oxyde de fer. Les métiers du bâtiment et travaux publics sont concernés en cas de creusement des tunnels, d’asphaltage des routes ou encore en cas d’exposition chronique et/ou à des niveaux excessifs de gaz, de poussières et de vapeurs. Un risque de BPCO est également documenté dans les secteurs de la fonderie et la sidérurgie en cas d’exposition à plusieurs particules minérales (poussières métalliques, charbon, silice), à des gaz ou des fumées (émissions des fours, fumées métalliques, oxyde de soufre ou d’azote). Dans l’industrie textile, ce sont les employés de filature de coton, lin, chanvre ou sisal qui sont exposés. Quant aux métiers agricoles et d’élevage, plusieurs sont concernés par ce risque : ouvriers travaillant dans des silos, dans la production laitière, l’élevage de porcs ou de volailles ou encore en cas d’utilisation de pesticides.

Symptômes et diagnostic
La BPCO se manifeste par des signes cliniques non spécifiques : toux chronique, expectorations, essoufflement (dyspnée
dyspnée
Difficulté respiratoire pulmonaire (à ne pas confondre avec le « nez bouché »)
). Ces symptômes sont souvent sous-estimés par les patients. Ils apparaissent progressivement, de façon insidieuse, et s’aggravent avec le temps en augmentant la dyspnée. Certaines activités quotidiennes deviennent de plus en plus difficiles à réaliser et l’activité physique décroit, parfois de façon très importante.
Cette dégradation progressive est ponctuée d’exacerbations, c’est à dire d’épisodes d’aggravation de la toux, de l’expectoration et de la dyspnée. Ces épisodes peuvent nécessiter des consultations non programmées ou des hospitalisations.

Face à des symptômes persistants de ce type, en particulier chez un sujet fumeur ou exposé à un facteur favorisant, une spirométrie est nécessaire : c’est le seul moyen de diagnostiquer une obstruction bronchique. Il s’agit d’un test permettant de mesurer les volumes pulmonaires et les débits bronchiques du patient. Il consiste à réaliser des manœuvres respiratoires dont certaines sont forcées, en particulier lors de l’expiration, à travers un embout buccal relié à un spiromètre (dispositif de mesure des volumes et débits). Plus les voies aériennes sont obstruées, plus le volume d’air expiré est faible, la mesure du volume maximal expiratoire en 1 seconde (VEMS) est un indicateur de la sévérité de l’obstruction bronchique. La maladie est confirmée si le VEMS rapporté à la capacité vitale du patient (son plus grand volume pulmonaire mobilisable) est diminué malgré l’inhalation d’un bronchodilatateur de courte durée d’action.
Le résultat du VEMS post-bronchodilatateur permet de classer la maladie selon le degré de sévérité de l’obstruction bronchique :
*         Stade I : léger, VEMS supérieur ou égale à 80%
*         Stade II : modéré, VEMS comprise entre 50 et 80%
*         Stade III : sévère, VEMS comprise entre 30 et 50%
*         Stade IV : très sévère, VEMS inférieur à 30%
D’autres classifications se sont développées ces dernières années, tenant compte de la dyspnée d’effort, du nombre d’exacerbations, ou d’un index composite prenant en compte, en plus de l’obstruction et la dyspnée, des paramètres nutritionnels et la tolérance à l’exercice.

Le "comorbidome"
La BPCO est une maladie chronique associée à de nombreux autres troubles : on parle de comorbidités
comorbidités
Maladie associée à une pathologie principale.
. Ces comorbidités
comorbidités
Maladies associées à une pathologie principale.
peuvent affecter différents organes et des fonctions diverses : métaboliques, musculaires, cardiaques, gastro-intestinales, psychiques (anxiété, dépression)… En moyenne, un patient atteint de BPCO présente cinq comorbidités.

De travaux récents ont permis de passer en revue 79 comorbidités observées chez les patients et de montrer que douze d’entre elles constituent des facteurs de mauvais pronostic et accroissent le risque de décès dans les cinq années suivantes : cancer du poumon, du pancréas, de l’œsophage ou encore du sein, fibrose
fibrose
Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.
pulmonaire, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, ulcères gastroduodénaux, cirrhose hépatique, diabète avec neuropathie, anxiété. D’ailleurs, la plupart des patients ne décèdent pas d’insuffisance respiratoire, mais d’accidents cardiovasculaires, de pneumonies, de cancer...

La dysfonction des muscles squelettiques, en particulier ceux des membres inférieurs, est aussi une comorbidité qui représente un facteur de mauvais pronostic, indépendant des autres atteintes.
Les liens entre la BPCO et les comorbidités reposent très certainement sur des mécanismes inflammatoires, des stress oxydatifs
stress oxydatifs
Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.
et l’altération de voies de signalisation communes à différentes fonctions de l’organisme. Ces liens sont à l’étude.

Traitements
La BPCO ne peut être guérie, mais sa prise en charge ralentit son évolution et peut même inverser certains symptômes. Cette prise en charge est multidisciplinaire. Elle inclut :
*         l’arrêt du tabac
*         des médicaments
*         une réhabilitation respiratoire
*         de l’exercice physique
Après un diagnostic de BPCO, la première mesure consiste à arrêter de fumer et/ou à interrompre l’exposition aux substances favorisant la maladie.
La prise en charge médicamenteuse repose sur l’utilisation de bronchodilatateurs de courte ou de longue durée d’action, permettant de dilater les voies respiratoires et d’améliorer le débit d’air. Ce traitement peut être associé à des corticoïdes pour réduire l’inflammation locale en cas d’exacerbations répétées et de symptômes importants.
Dans les cas les plus sévères entrainant une insuffisance respiratoire chronique, une oxygénothérapie de longue durée est nécessaire. Elle doit être administrée au moins 15 h par jour pour améliorer la survie. Elle peut être complétée par une ventilation, non invasive ou invasive.
La réhabilitation respiratoire est utile pour tous les patients présentant une intolérance à l’effort et des limitations dans leurs activités quotidiennes, en général dès le stade II de sévérité de la maladie. Elle repose sur une approche multi et transdisciplinaire, incluant l’exercice musculaire (endurance et renforcement des muscles périphériques, équilibre, posture), éducation thérapeutique (sevrage tabagique, observance
observance
Respect du traitement prescrit par le patient.
thérapeutique, méthodes de prise des traitements inhalés, équilibre nutritionnel, gestions des exacerbations…) et kinésithérapie respiratoire.
Une vaccination antigrippale est recommandée chaque année aux patients atteints de BPCO. Une vaccination antipneumococcique est également conseillée aux patients en insuffisance respiratoire chronique, tous les 5 ans.

Les enjeux de la recherche

Mieux comprendre les facteurs de risque et les mécanismes en jeu
Le tabac est à l’origine d’environ 80% des cas de BPCO mais d’autres facteurs de risque ont été identifiés, comme la pollution extérieure et intérieure (notamment associée à la combustion de certains bois). Ces polluants induisent des lésions et une inflammation au niveau des bronches et du tissu pulmonaire qui est différente de celle observée en cas d’asthme et fait appel à des mécanismes distincts. Les scientifiques s’attèlent à décrire ces voies pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Ils étudient en outre la vulnérabilité individuelle à la BPCO : Pourquoi environ 20% des fumeurs développent une BPCO et pas les autres ? Qu’est-ce qui protège ces derniers au niveau broncho-pulmonaire ? Des cohortes comme COBRA (Cohorte Obstruction BRonchique et Asthme), dédiée à la recherche de marqueurs prédictifs de l’asthme et de la BPCO, favorisent ce travail.

Clarifier les liens entre la BPCO et ses comorbidités
Les comorbidités associées à la BPCO ont en commun des mécanismes inflammatoires ou un stress oxydatif. Des voies de signalisation communes à ces différentes pathologies doivent pouvoir expliquer ces associations. Elles font probablement intervenir des molécules comme des cytokines
cytokines
Substance synthétisée par certaines cellules du système immunitaire, agissant sur d'autres cellules immunitaires pour en réguler l'activité.
pro-inflammatoires ou des protéines de dégradation cellulaire.
Les chercheurs s’intéressent notamment à l’association entre BPCO, baisse de l’activité physique et perte musculaire. Des travaux ont en effet prouvé que la réduction d’activité physique est un facteur de mauvais pronostic, associé au déclin de la fonction pulmonaire, à une inflammation "généralisée" et à une augmentation du risque d’hospitalisation et de décès.
En outre, en plus d’une faiblesse des muscles périphériques, les patients présentent des anomalies musculaires (atrophie, altération du métabolisme musculaire), notamment au niveau des membres inférieurs. Ces anomalies pourraient découler des effets systémiques (qui affectent l’ensemble de l’organisme) de la maladie et accroissent les difficultés à l’effort. Elles sont particulièrement importantes chez les patients les plus résistants à l’effort et sont associées à un risque accru de mortalité précoce.
Un groupe de travail dédié au sein de l’European Respiratory Society (ERS) a lancé une analyse sur les moyens d’améliorer la fonction physique de ces patients.

Vers une médecine personnalisée de la BPCO
On ne parlera bientôt plus de la BPCO, mais des différents sous-types de BPCO. L’analyse des symptômes et de la biologie des patients permet en effet aux chercheurs de découvrir des spécificités dans la maladie. Dans les années à venir, les données disponibles pourraient conduire à la définition de différents groupes de malades, notamment en fonction des caractéristiques de leur maladie et de leurs comorbidités. Des biomarqueurs spécifiques des sous-types de BPCO sont pour cela recherchés dans des cohortes spécifiquement constituées. Cette "classification" permettrait de proposer des traitements plus personnalisés.
De récents travaux ont par exemple montré que la persistance de l’inflammation systémique n’est pas une constante de la maladie : environ 30% des patients dont l’état de santé est stable ne présentent pas d’inflammation systémique, environ 50% des patients ont une inflammation systémique intermittente et environ 16% des patients présentent une inflammation systémique persistante. Cette dernière est un facteur de mauvais pronostic qui accroit le risque de comorbidités, notamment cardiovasculaires. Ces différences pourraient être prises en compte pour personnaliser davantage les traitements.

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Maladies chroniques du foie: découverte du rôle des lymphocytes T invariants
COMMUNIQUÉ | 02 JUIL. 2018 - 12H18 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Crédits: Inserm/Hadchouel, Michelle
En collaboration avec l’équipe «Inflammation et stress dans les maladies du foie» du Centre de Recherche sur l’Inflammation (UMR 1149-Inserm-Université Paris Diderot), des équipes des services d’hépatologie, d’anesthésie-réanimation et d’anatomo-pathologie de l’hôpital Beaujon AP-HP, de l’Université Paris Diderot et de l’Institut Cochin (UMR 1016,Inserm–Université Paris Descartes), ont démontré qu’une population particulière de lymphocytes T, appelée « MAIT », jouait un rôle majeur dans l’inflammation et la fibrose associées aux maladies chroniques du foie. Ces cellules pourraient ainsi représenter une stratégie antifibrogénique intéressante pour développer de nouvelles approches thérapeutiques des maladies chroniques du foie. Cette étude a fait le 1er juin 2018 l’objet d’une publication dans la revue Nature communications.
La cirrhose représente le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie quelle que soit leur cause (principalement abus d’alcool, hépatites virales chroniques et stéatopathie métabolique en France). On estime qu’en France 200 000 à 500 000 individus sont atteints de cirrhose et que plus de 170 000 décès par an sont liés à cette maladie en Europe. A terme, la cirrhose aboutit à une insuffisance hépatique dont le seul traitement curatif est la transplantation hépatique. En effet, il n’existe à ce jour aucune molécule dont l’effet antifibrosant ait été validé en pratique clinique.
Les maladies chroniques du foie sont caractérisées par une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Elles peuvent évoluer vers une fibrose du foie et une cirrhose, et alors nécessiter une transplantation de foie. Un traitement permettant une régulation de cette réponse inflammatoire pourrait constituer une approche anti-fibrogénique intéressante.
L’équipe du Dr Sophie Lotersztajn (centre de recherche sur l’inflammation Inserm-Université Paris Diderot), en collaboration avec les services d’anesthésie-réanimation (Dr Emmanuel Weiss), d’anatomo-pathologie (Pr Valérie Paradis) et d’hépatologie (Pr Pierre-Emmanuel Rautou) de l’hôpital Beaujon AP-HP et une équipe de l’Institut Cochin – Université Paris Descartes (Dr Agnès Lehuen) se sont intéressées au rôle des lymphocytes T invariants associés aux muqueuses (MAIT) dont la fonction commence juste à être décryptée.
Ces travaux  montrent qu’au cours de la cirrhose, les cellules MAIT du foie et du sang sont activées et qu’elles s’accumulent dans le foie au contact des cellules fibrogéniques dans les septa fibreux. Dans un modèle de souris enrichies en cellules MAIT, la fibrose est exacerbée.
A contrario, les souris déficientes en MAIT sont résistantes au processus fibrogène. Enfin, des études in vitro démontrent que les cellules MAIT interagissent avec les macrophages en augmentant leurs propriétés inflammatoires et avec les myofibrolastes hépatiques en stimulant leurs propriétés profibrogéniques.
Cette étude met donc en évidence le rôle des cellules MAIT dans l’inflammation et la fibrose associés aux maladies chroniques du foie et suggère que cibler ces cellules pourrait constituer une approche thérapeutique antifibrogénique innovante.

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