La « maladie du foie gras » augmente le risque de développer des troubles du cerveau

16 NOV 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Cellules du foie envahies par des gouttelettes lipidiques (en blanc) provenant d’un animal sous régime riche en sucres et en graisses. © Institut Universitaire de Pathologie de l’Université de Lausanne.

La stéatose hépatique non alcoolique touche environ 200 000 personnes en France et se caractérise par une accumulation de graisses dans le foie pouvant conduire à une inflammation puis à la cirrhose. Pour la première fois, des travaux de recherche menés par des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’université de Poitiers, du King’s College à Londres et de l’université de Lausanne, suggèrent que les personnes atteintes par cette maladie causée par une consommation excessive de sucre et de graisse pourraient aussi présenter un risque accru de développer des troubles neurologiques graves tels que la démence. Les résultats sont publiés dans la revue Journal of Hepatology.

La stéatose hépatique non alcoolique, aussi appelée « maladie du foie gras », est de plus en plus fréquente dans les sociétés touchées par l’obésité et la sédentarité. Jusqu’à 80 % des personnes souffrant d’obésité morbide seraient concernées.

Plusieurs travaux ont signalé les effets négatifs d’un régime alimentaire déséquilibré et de l’obésité sur la fonction cérébrale, mais cette nouvelle étude est la première à établir une association entre stéatose hépatique non alcoolique et problèmes neurologiques dans des modèles animaux, et à identifier une cible thérapeutique potentielle.

Les scientifiques de l’Inserm, de l’université de Poitiers, de l’Institut d’Hépatologie Robert Williams du King’s College et de l’université de Lausanne ont notamment découvert que l’accumulation de graisse dans le foie entraîne une diminution de l’oxygène dans le cerveau et une inflammation des tissus cérébraux – deux phénomènes associés à une augmentation du risque de maladies neurologiques graves comme par exemple la démence.

Deux régimes alimentaires, des effets différents

Dans le détail, les travaux ont consisté à donner deux régimes alimentaires différents à des souris. La moitié des animaux ont suivi un régime dont l’apport calorique ne contenait pas plus de 10 % de matières grasses, tandis que l’autre moitié avait un apport calorique de 55 % de matières grasses (pour ressembler à un régime composé d’aliments transformés et de boissons sucrées).

Après 16 semaines, les chercheurs ont effectué une série de tests pour comparer les effets de ces deux régimes sur l’organisme, et plus particulièrement sur le foie et le cerveau. Ils ont constaté que toutes les souris consommant les niveaux les plus élevés de graisses étaient considérées comme obèses et développaient une stéatose hépatique non alcoolique ainsi qu’une résistance à l’insuline. Par ailleurs, les scientifiques ont aussi observé chez ces animaux un dysfonctionnement cérébral marqué, qui se traduisait par des troubles du comportement.

L’étude a également montré que le cerveau des souris atteintes de stéatose hépatique non alcoolique présentait des niveaux d’oxygène plus faibles. Selon les scientifiques, deux hypothèses pourraient expliquer ce phénomène : la maladie réduirait le nombre et le diamètre des vaisseaux sanguins cérébraux, qui apporteraient ainsi moins d’oxygène aux tissus. Des cellules spécifiques pourraient aussi consommer davantage d’oxygène à cause de l’inflammation détectée dans le cerveau. Ces souris étaient également plus anxieuses et présentaient des signes de dépression.

« Il est très inquiétant de constater l’effet que l’accumulation de graisses dans le foie peut avoir sur le cerveau, en particulier parce que cette maladie est souvent bénigne au départ et qu’elle peut exister silencieusement pendant de nombreuses années sans que les gens en soient conscients », a déclaré Anna Hadjihambi, première auteure de l’étude et maître de conférences honoraire au King’s College de Londres.

Une protéine cible pour protéger le foie et le cerveau

Pour trouver des solutions permettant de contrer les effets délétères de la pathologie sur le cerveau, les scientifiques ont dans un second temps élevé des souris présentant des niveaux plus faibles d’une protéine connue sous le nom de Monocarboxylate Transporter 1 (MCT1). Celle-ci est spécialisée dans le transport de substrats énergétiques utilisés par diverses cellules pour leur fonctionnement normal. Aux yeux des chercheurs, cette protéine présentait un intérêt particulier en raison de sa distribution dans différents organes impliqués dans la balance énergétique de l’organisme (dont le foie et le cerveau).

Lorsque ces souris ont été soumises à un régime riche en graisses et en sucres, identique à celui de l’expérience initiale, elles n’ont pas présenté d’accumulation de graisses dans le foie ni de signe de dysfonctionnement cérébral.

« L’identification de MCT1 comme élément clé dans le développement de la stéatose hépatique non alcoolique et du dysfonctionnement cérébral qui lui est associé ouvre des perspectives intéressantes », précise Luc Pellerin, dernier auteur de l’étude.

« Elle met en évidence les mécanismes potentiels en jeu dans l’axe foie-cerveau et indique une cible thérapeutique possible. »

Ces travaux de recherche soulignent donc que la réduction de la quantité de sucre et de graisse dans notre alimentation n’est pas seulement importante pour lutter contre l’obésité, mais elle permettrait aussi de protéger le foie afin de préserver la santé du cerveau et de minimiser le risque de développer des maladies comme la dépression et la démence au cours du vieillissement.

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Schizophrénie : une maladie plurielle

01 AOÛT 2011 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
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NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Cherchant à mieux comprendre les causes de la schizophrénie, Marie Odile Krebs, de l’Unité 894 Inserm – Université Paris Descartes « Centre de psychiatrie et neurosciences », à l’hôpital Sainte-Anneet Guy A. Rouleau de l’Université de Montréal (Canada) ont utilisé une nouvelle approche pour séquencer l’ADN d’individus atteints de schizophrénie. Le but des chercheurs était d’identifier des variations génétiques susceptibles d’être impliquées dans la schizophrénie. Se démarquant d’une approche « gène candidat », les analyses génétiques ont été faites en examinant l’ensemble de l’exome (1) d’individus atteints de schizophrénie et dont les parents ne montraient aucun signe de la maladie. Premiers résultats de « whole exome » dans la schizophrénie, ces travaux ont été publiés dans la revue Nature Genetics.

La schizophrénie est une maladie chronique caractérisée par une vaste gamme de symptômes pouvant comprendre des hallucinations et idées délirantes, un retrait social et des troubles cognitifs. Elle touche, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), 24 millions d’individus à travers le monde.
Afin d’identifier des mutations génétiques associées à la schizophrénie, l’étude menée en partie par les chercheurs de l’Inserm a consisté à analyser l’ensemble de l’exome, environ 20,000 gènes, chez chacun des 42 participants (individus affectés et parents respectifs) en se focalisant sur l’identification de mutations dites« de novo », c’est-à-dire présentes dans le matériel génétique des patients mais absentes chez leurs parents.
Les résultats obtenus démontrent que les mutations de novo sont plus fréquentes chez les individus atteints de schizophrénie que dans la population générale. La fréquence des mutations de novo observée expliquerait en partie le taux élevé de schizophrénie à l’échelle mondiale.
La plupart des gènes identifiés n’ont jamais été auparavant impliqués dans la schizophrénie et représentent donc de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans une maladie pour laquelle 30 % des personnes atteintes résistent au traitement.
La stratégie clinique développée par les chercheurs est nouvelle. Elle s’intéresse aux cas sans antécédents familiaux, souvent délaissés des études génétiques. Les mutations identifiées apparaissent dans de nombreux gènes différents et permettront de commencer à établir de nouveaux réseaux génétiques pour comprendre comment ces mutations prédisposent à la schizophrénie. « Nos résultats confortent l’idée qu’il n’existerait pas « une » mais « des » schizophrénies, hétérogénéité à laquelle les cliniciens sont quotidiennement confrontés » précise Marie Odile Krebs.
Ces travaux permettront de mieux comprendre cette maladie et apportent un regard nouveau sur la nature des anomalies génétiques pouvant causer la schizophrénie.
 
Note :
(1) L’exome correspond à l’intégralité des séquences exoniques du génome. Ces séquences sont transcrites en ARN messager puis traduites en protéines pour assurer le bon fonctionnement de l’organisme.

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Une nouvelle méthode plus efficace pour diagnostiquer Alzheimer

18 SEP 2019 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Inserm/Auzias, Guillaume/Baillet, Sylvie/Colliot, Olivier

Actuellement, l’analyse anatomique du cortex cérébral par IRM, permet d’appuyer le diagnostic de la maladie d’Alzheimer dans 80 % des cas. Et si l’analyse d’une autre structure cérébrale, pouvait donner de meilleurs résultats ? C’est ce que montre l’équipe de chercheurs associant l’Inserm, l’Université de Paris et le CEA sous la direction de Maxime Bertoux désormais chercheur Inserm au sein de l’unité 1171 Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires (Inserm / Université de Lille / CHU de Lille). Selon son étude publiée dans Neurobiology of Aging, l’analyse de la morphologie des sillons corticaux permettrait de reconnaître la maladie d’Alzheimer dans 91 % des cas. En outre, la taille de ces sillons apparaît associée au stade d’évolution de la maladie et du déclin cognitif. Ces travaux suggèrent l’intérêt de cette méthode dans le diagnostic et le suivi des patients.

L’analyse anatomique du cerveau par IRM (imagerie par résonance magnétique) consiste habituellement à mesurer l’épaisseur du cortex cérébral (le tissu aussi appelé « substance grise », qui recouvre les deux hémisphères du cerveau) ou le volume de plusieurs régions du cerveau comme l’hippocampe, dont l’atrophie est un des premiers signes de la maladie d’Alzheimer. Cette méthode permet de détecter la maladie correctement dans environ 80% des cas. L’équipe de Maxime Bertoux, chercheur Inserm montre que l’analyse des sillons corticaux par IRM fait mieux.

Les sillons sont des circonvolutions du cerveau qui ont tendance, au cours du vieillissement, à s’élargir. Cette évolution des sillons s’accompagne d’une diminution de l’épaisseur du cortex qui les borde. L’accélération de ce phénomène dans la maladie d’Alzheimer avait été mis en évidence par la même équipe dans de précédents travaux. L’équipe a cette fois cherché à vérifier si l’analyse morphologique des sillons pouvait constituer un marqueur diagnostic de la maladie et de son stade d’évolution.

Les chercheurs ont effectué une IRM cérébrale chez 51 patients atteints de la maladie d’Alzheimer dont certains à un stade précoce et d’autres à un stade avancé, ainsi que chez 29 participants contrôles non atteints par la maladie. Le diagnostic était effectué à l’issue d’un bilan biologique, reposant à la fois sur une ponction lombaire pour rechercher la présence des biomarqueurs de la maladie et sur une imagerie par émission de positron (PET-scan), montrant les dépôts amyloïdes, des accumulations d’agrégats protéiques sous forme de plaques caractéristiques de certaines maladies neurodégénératives.

Les chercheurs ont ensuite utilisé le logiciel Morphologist récemment développé à NeuroSpin (Centre de neuroimagerie du CEA), qui permet de recréer informatiquement à partir d’une IRM un « moule » en négatif du cerveau. Le logiciel a ensuite extrait dans 18 régions de chaque hémisphère cérébral, une valeur moyenne de la largeur de chaque sillon et de l’épaisseur du cortex les bordant. En parallèle, les chercheurs ont effectué les mesures usuelles du volume de plusieurs régions cérébrales et de l’épaisseur du cortex, afin de comparer ces techniques.

Un algorithme a ensuite permis de corréler l’état de santé de chaque participant (contrôle ou malade) aux mesures obtenues. Les chercheurs ont alors constaté que la largeur d’un groupe de quelques sillons, appartenant notamment aux lobes frontaux et temporaux, était associée à la maladie d’Alzheimer. Il permettait de déterminer l’état de santé des participants dans 91% des cas, contre seulement 80% pour les mesures anatomiques usuelles. En outre, la morphologie des sillons semble évoluer avec les stades de la maladie : ils étaient plus larges chez les patients présentant les déclins cognitifs les plus poussés.  

« Ces mesures reflétant l’évolution de la maladie apparaissent corrélées à la performance cognitive, explique Maxime Bertoux, ce qui peut être très utile lors d’essais cliniques évaluant l’efficacité d’un potentiel médicament. De plus, ces mesures ne nécessitent qu’une IRM et une analyse largement automatisée qui peuvent être réalisées dans de nombreux centres de soin. Cette technique doit encore être validée sur de plus grands échantillons de patients, mais elle pourrait avoir un grand intérêt sur le plan clinique », conclut-il. Le chercheur exploite déjà cette nouvelle approche pour détecter des signatures spécifiques d’autres maladies neurodégénératives, en particulier la démence fronto-temporale.

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Décryptage d’un dialogue direct entre le microbiote intestinal et le cerveau

15 AVR 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES,

NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


© Institut Pasteur / Pascal Marseaud


Des produits dérivés du microbiote intestinal se retrouvent dans la circulation sanguine et modulent les processus physiologiques de l’hôte, tels que l’immunité, le métabolisme et les fonctions cérébrales. Des scientifiques de l’Institut Pasteur (organisme de recherche partenaire d’Université Paris Cité), de l’Inserm et du CNRS ont découvert dans un modèle animal que des neurones de l’hypothalamus détectent directement les variations de l’activité bactérienne et adaptent l’appétit et la température corporelle en conséquence. Ces résultats montrent l’existence d’un dialogue direct entre le microbiote intestinal et le cerveau, une découverte qui pourrait être exploitée pour de nouvelles approches thérapeutiques contre les troubles métaboliques, tels que le diabète ou l’obésité. Ces résultats seront publiés dans Science le 15 avril 2022.

Le microbiote intestinal constitue le plus grand réservoir de bactéries de l’organisme. De plus en plus de travaux montrent combien l’hôte et son microbiote intestinal sont dépendants l’un de l’autre, et soulignent l’importance de l’axe intestin-cerveau.

A l’Institut Pasteur, des neurobiologistes de l’unité Perception et mémoire (Institut Pasteur/CNRS)[1], des immunobiologistes de l’unité Microenvironnement et immunité (Institut Pasteur/Inserm), et des microbiologistes de l’unité Biologie et génétique de la paroi bactérienne (Institut Pasteur/CNRS/Inserm)[2] ont mis en commun leurs expertises pour comprendre comment les bactéries de l’intestin peuvent avoir un effet direct sur l’activité de certains neurones du cerveau.

Les scientifiques se sont intéressés particulièrement au récepteur NOD2 (Nucleotide Oligomerization Domain) qui est présent à l’intérieur des cellules, en particulier des cellules immunitaires. Ce récepteur détecte la présence de muropeptides, des composés des parois bactériennes, qui peuvent être considérés comme les produits dérivés du microbiote intestinal.

Par ailleurs, il était déjà connu que des variants du gène codant pour le récepteur NOD2 sont associés à certaines maladies du système digestif, telles que la maladie de Crohn, mais aussi à certaines maladies neurologiques ou troubles de l’humeur.

Ces données ne permettaient pas encore de conclure à un rapport direct entre le fonctionnement des neurones du cerveau et l’activité bactérienne de l’intestin. C’est ce qu’a mis en lumière dans cette nouvelle étude le consortium de scientifiques.


Grâce à des techniques d’imagerie cérébrale, les scientifiques ont tout d’abord observé, chez la souris, que le récepteur NOD2 est exprimé par des neurones de différentes régions du cerveau, et en particulier dans un centre nommé l’hypothalamus. Ils ont ensuite découvert que ces mêmes neurones voient leur activité électrique réprimée lorsqu’ils rencontrent des muropeptides bactériens issus de l’intestin. Les muropeptides sont libérés par les bactéries lorsqu’elles prolifèrent. « Les muropeptides présents dans l’intestin, le sang et le cerveau sont considérés comme les marqueurs de la prolifération bactérienne », explique Ivo G. Boneca, responsable de l’unité Biologie et génétique de la paroi bactérienne à l’Institut Pasteur (CNRS/Inserm).

À l’inverse, dans le cas où le récepteur NOD2 est défaillant, ces neurones ne sont plus réprimés par les muropeptides ; le cerveau perd alors le contrôle de la prise alimentaire et de la température corporelle.

En conséquence, les souris prennent du poids et sont plus susceptibles à développer un diabète de type 2, en particulier chez les femelles âgées.

Chose étonnante, les scientifiques ont montré ici que ce sont les neurones qui perçoivent directement les muropeptides bactériens, alors que cette tâche est généralement dévolue aux cellules du système immunitaire. « Il est stupéfiant de découvrir que des fragments bactériens agissent directement sur un centre nerveux aussi stratégique que l’hypothalamus, connu pour gérer des fonctions vitales comme la température corporelle, la reproduction, la faim, ou la soif » commente Pierre-Marie Lledo, chercheur CNRS et responsable de l’unité Perception et mémoire à l’Institut Pasteur.

Ainsi, les neurones semblent détecter l’activité bactérienne (la prolifération et la mort) pour mesurer directement l’impact de la prise alimentaire sur l’écosystème intestinal. « Il est possible qu’une prise alimentaire excessive ou un aliment particulier favorise l’expansion exagérée de certaines bactéries ou de pathogènes, et mette ainsi en danger l’équilibre intestinal », souligne Gérard Eberl, responsable de l’unité Microenvironnement et immunité à l’Institut Pasteur (Inserm).

Étant donné l’impact des muropeptides sur les neurones de l’hypothalamus et le métabolisme, on peut s’interroger sur leur rôle dans d’autres fonctions du cerveau, et ainsi comprendre l’association entre certaines maladies du cerveau et les variants génétiques de NOD2. Cette découverte ouvre la voie à de nouveaux projets interdisciplinaires pour les trois équipes de recherche et à terme, à de nouvelles approches thérapeutiques contre les maladies du cerveau, ou les maladies métaboliques comme le diabète et l’obésité.

 

[1] Unité de recherche portant aussi le nom de « Gènes, synapses et cognition » (Institut Pasteur/CNRS).
A également participé à ces résultats, l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/Inserm/Sorbonne Université/AP-HP).

[2] Autre nom de l’unité CNRS : « Microbiologie intégrative et moléculaire », autre nom de l’unité Inserm : « Interactions hôte-microbes et pathophysiologie » (Institut Pasteur/CNRS/Inserm).

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