Paris, 17 avril 2013

Les effets de l'alcool sur le système nerveux central observés à l'échelle atomique
Pour la première fois, des chercheurs de l'Institut Pasteur, du CNRS et de l'Université du Texas ont pu observer les effets de l'éthanol (alcool présent dans les boissons alcoolisées) à l'échelle atomique sur des récepteurs du système nerveux central. Les scientifiques ont ainsi identifié cinq sites de liaison de l'éthanol dans un analogue bactérien des récepteurs nicotiniques, et déterminé comment la liaison de l'éthanol stimule l'activité du récepteur. Ces résultats sont directement extrapolables aux récepteurs humains du GABA (le plus important neurotransmetteur inhibiteur du cerveau humain), qui constituent la principale cible de l'éthanol dans le système nerveux central. Ces travaux sont publiés en ligne le 16 avril sur le site de la revue Nature Communications. Ils ouvrent la voie à la synthèse de composés antagonistes à l'éthanol qui permettraient de limiter l'effet de l'alcool sur le cerveau.

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Paris, 11 janvier 2011

Alzheimer et syndromes apparentés : la protéine Tau impliquée dans la dégénérescence neuronale serait capable de protéger l'ADN
Tau est une protéine essentielle à la stabilisation des cellules, notamment les neurones du cerveau. Dans le cas de nombreuses maladies appelées Tauopathies dont la plus connue est la maladie d'Alzheimer, les protéines Tau s'agrègent anormalement et seraient à l'origine de la dégénérescence neuronale. Aujourd'hui, l'équipe « Alzheimer & Tauopathies » dirigée par Luc Buée, directeur de recherche CNRS au sein de l'Unité Mixte 837 Inserm/Université Lille Nord de France/CHRU de Lille, vient d'identifier un nouveau rôle de cette famille de protéines. Tau serait impliquée dans la protection de l'ADN dans des conditions de stress cellulaire. Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques permettant de progresser plus rapidement dans la lutte contre la maladie d'Alzheimer et les pathologies apparentées. Les résultats, publiés dans l'édition du mois de février de la revue The Journal of Biological Chemistry, sont disponibles en ligne à l'adresse :
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Avec plus de 860 000 personnes atteintes en France, la maladie d'Alzheimer et les maladies apparentées représentent la première cause de perte des fonctions intellectuelles liée à l'âge. Cette altération cognitive est le résultat de l'accumulation de protéines Tau anormales dans les cellules nerveuses qui entraine leurs dégénérescences. Le dysfonctionnement de Tau provient d'un excès de phosphorylation (addition d'un groupe phosphate à une protéine ou à une petite molécule) conduisant à l'agrégation des protéines. La raison pour laquelle celles-ci subissent une phosphorylation anormale reste inconnue.

L'équipe « Alzheimer & Tauopathies » dirigée par Luc Buée révèle qu'une fraction de la protéine Tau sous sa forme « déphosphorylée » est capable, en conditions de stress cellulaire, de se fixer à l'ADN pour le protéger.

Les chercheurs ont observé, dans des neurones de souris déficients en protéines Tau, des dommages de leur l'ADN, en condition de stress cellulaire (choc thermique), ce qui n'est pas le cas dans des neurones normaux. L'ajout de protéines Tau normales (déphosphorylées) dans ces neurones déficients a permis de les protéger à nouveau des dommages à l'ADN. Ces résultats montrent que la protéine Tau est l'élément protecteur, ce qui lui confère un rôle clé dans la réponse au stress.

L'équipe de recherche a également montré que seules les protéines Tau « déphosphorylées » sont capables de passer dans le noyau de la cellule nerveuse pour protéger l'ADN. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer et de nombreuses Tauopathies où l'on observe d'importants dommages à l'ADN, la phosphorylation anormale des protéines Tau empêcherait leur passage dans le noyau. Ainsi Tau ne pourrait pas exercer son rôle entrainant des dommages accrus à l'ADN.

Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes de recherche permettant de progresser plus rapidement dans la lutte contre cette maladie et les pathologies apparentées. « Nous cherchons aujourd'hui à identifier la région de Tau impliquée dans la liaison à l'ADN et proposons d'étudier les mécanismes du passage de Tau dans le noyau, explique Luc Buée. En effet, moduler la phosphorylation permettrait de restaurer l'ensemble des fonctions normales de Tau et de protéger à nouveau les neurones des malades ».

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Paris, 7 mars 2011

De puissants mutateurs de l'ADN humain identifiés
Des chercheurs de l'Institut Pasteur, du CNRS et de l'Inserm ont démontré qu'une protéine cellulaire connue pour son activité antivirale, APOBEC3A, peut également avoir une activité mutagène sur l'ADN de cellules humaines. Cette découverte laisse penser que cette protéine joue un rôle dans la dégradation de l'ADN cellulaire qui survient en cas d'apoptose, la mort programmée de la cellule, et dans la genèse des cancers. Ces travaux sont publiés sur le site de PNAS.
Des chercheurs de l'unité de Rétrovirologie moléculaire de l'Institut Pasteur et du CNRS, et leurs collaborateurs de l'Inserm ont mis en évidence un nouveau rôle pour l'APOBEC3A, une protéine chargée de bloquer la réplication virale en cas d'infection. Les équipes ont montré que cette protéine peut induire des mutations de l'ADN de sa propre cellule.

es protéines cellulaires APOBEC3 sont connues pour leur activité antivirale. Ces protéines bloquent la réplication des virus en provoquant de nombreuses mutations, « mitraillant » ainsi le génome viral. Elles exercent cette action principalement sur les virus du SIDA, de l'hépatite B et les papillomavirus.

Les chercheurs ont montré que sous certaines conditions cellulaires, APOBEC3A dirige son activité mutagène contre l'ADN nucléaire et mitochondrial de sa propre cellule. Sachant que l'ADN mitochondrial est impliqué de façon directe dans l'apoptose, la mort programmée de la cellule, la mise en évidence de cette nouvelle cible pour APOBEC3A permet de l'impliquer dans ce phénomène.

De plus, des analyses plus approfondies avaient déjà montré que les mutations observées le plus fréquemment dans les cellules cancéreuses portent la même signature que celles effectuées par l'APOBEC3A sur l'ADN nucléaire. Ceci indique l'implication éventuelle de cette protéine dans les mécanismes liés à la genèse des cancers.

Ces travaux pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la mise au point de molécules capables de bloquer ce puissant mutateur de l'ADN humain.

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Paris, 20 décembre 2012

Reproduire et comprendre l'évolution des bactéries dans un tube à essai
La capacité des bactéries à produire des mutations, et donc à s'adapter, évolue en fonction de leur environnement et de leur niveau d'adaptation. C'est ce que viennent de montrer des chercheurs du Laboratoire adaptation et pathogénie des micro-organismes (LAPM, CNRS/Université Joseph Fourier-Grenoble) (1), en collaboration avec le Génoscope (CEA/IG-Evry). Les mutations du génome des bactéries participent à leur capacité d'adaptation et sont, par exemple, responsables de l'émergence de bactéries multi-résistantes aux antibiotiques ou de bactéries pathogènes responsables d'infections nosocomiales. Comprendre l'évolution des mécanismes qui contrôlent l'apparition des mutations est donc essentiel pour améliorer la lutte contre ces micro-organismes. Ces résultats viennent d'être publiés dans la revue Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).
Les mutations de l'ADN sont à l'origine des variations qui permettent l'évolution des organismes vivants. Elles peuvent avoir des effets positifs, négatifs ou neutres, et c'est l'équilibre entre ces différents effets qui va conduire à l'adaptation des organismes vivants à leur environnement. Comprendre comment la production de mutations varie au cours du temps est donc indispensable pour décrire les processus évolutifs.

L'équipe dirigée par Dominique Schneider au sein du LAPM a utilisé la plus longue expérience d'évolution en cours dans le monde pour appréhender cette question. Dans le cadre de ce projet, des populations bactériennes ont été initiées à partir d'une cellule unique d'Escherichia coli (« l'ancêtre ») et sont cultivées nuit et jour, 365 jours par an, depuis 1988. Les chercheurs effectuent des prélèvements à intervalles réguliers sur ces populations, et les conservent, ce qui permet d'obtenir de véritables archives fossiles vivantes et d'analyser leur évolution. Au cours de cette longue expérience qui représente aujourd'hui plus de 55 000 générations (ce qui, à l'échelle humaine, correspond à près de deux millions d'années), les chercheurs ont identifié une population de bactéries qui a vu sa capacité à produire des mutations augmenter de plus de 100 fois, constituant ce que les généticiens appellent une population hypermutatrice, avant de constater que cette capacité continuait à évoluer…

En pratique, les chercheurs ont séquencé l'intégralité du génome bactérien à différents temps au cours de l'évolution (171 clones bactériens au total, séquençage réalisé par le Génoscope). Les données de séquençage ont été intégrées à la plateforme MicroScope (2), développée au Génoscope, et comparées au génome de l'ancêtre. Après 20 000 générations, ils ont observé une augmentation très importante du nombre de mutations, la population étant devenue hypermutatrice. En effet, d'une moyenne d'environ 40 à 50 mutations par génome à 20 000 générations, les bactéries sont passées à une moyenne de plus de 700 mutations à 40 000 générations. Mais le plus étonnant est que cette évolution s'est produite en plusieurs étapes avec une augmentation massive du taux de mutation suivie d'une diminution de ce taux de mutation.

L'équipe de Dominique Schneider a pu décrypter les mécanismes moléculaires mis en jeu dans ce processus multi-étapes, en analysant la séquence des génomes entiers de ces bactéries. Au niveau évolutif, cette population bactérienne est passée successivement d'une étape où le taux de mutation était élevé, ce qui lui a permis de s'adapter à son environnement, à une étape où le taux de mutation a diminué mais est resté à un niveau intermédiaire, ce qui lui a permis de poursuivre son adaptation en conservant une probabilité plus élevée de « trouver » des mutations bénéfiques, tout en réduisant la proportion de mutations néfastes.

Grâce à cette expérience d'évolution en tube à essai, les chercheurs ont pu comprendre les différentes étapes qui président in vivo à l'apparition de bactéries mutantes. De telles bactéries hypermutatrices sont connues pour être associées à de graves problèmes de santé publique, comme l'apparition de maladies nosocomiales et de bactéries multi-résistantes aux antibiotiques, ou de certains types de tumeurs chez les eucaryotes (3). Les chercheurs espèrent que le décryptage de ce processus au niveau de génomes entiers va permettre de modéliser le comportement des bactéries pathogènes, de contrôler leurs capacités d'adaptation, et, à terme, de développer de nouveaux outils thérapeutiques pour faire face aux infections bactériennes.

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